肠道微生物群影响眼部健康_肠道_微生物_视网膜

作者：谷禾健康

人类肠道微生物组是一个多样化的生态系统，我们已经知道，它在多个器官系统健康中发挥着重要作用，肠道微生态失调可能导致各种常见疾病，如糖尿病、神经精神疾病、癌症等。

新的研究表明，肠道微生物组的改变与眼部疾病相关。

两项研究发现，在抗生素和无菌模型中，实验性自身免疫性葡萄膜炎评分降低，这表明肠道微生物群促进葡萄膜炎模型的发病。

研究年龄相关黄斑变性（AMD）的小鼠模型，发现AMD表型与梭菌门增加和拟杆菌门减少有关。

糖尿病视网膜病变的小鼠模型也显示，与对照小鼠相比，肠道微生物组成发生了变化。

基于小鼠实验，已经开始对人类微生物组及其与眼部病理学的关系进行临床研究。

葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、青光眼、干眼综合征和霰粒肿等病理学正在探索中，对微生物组的深入研究可能扩展这些疾病的治疗方案。

本文总结目前检查肠-眼轴的临床研究，尤其是改变微生物组来缓解眼部疾病的潜在治疗方法。

01、为什么眼部健康可能与肠道相关？

研究发现，10% 的炎症性肠病患者会出现眼部疾病（巩膜外层炎、葡萄膜炎、结膜炎等）。肠道和与之相对较远的眼睛之间有什么关联？我们从以下几个方面来看：

免疫系统

视网膜是眼睛后部的一层，里面装满了神经细胞，可以捕获图像并将其发送到大脑。

在所有的眼组织中，从免疫的角度来看，视网膜被认为是一种特权组织。它有三层保护(内部的血液-视网膜屏障;外层血视网膜屏障;以及血水屏障)，以及通过“抵抗”和“容忍”策略，来保护它免受来自内部和外部环境的伤害。

这些血液视网膜屏障的变化可能通过募集炎症细胞和随后的眼内炎症导致视网膜疾病的发展，例如葡萄膜炎。

此外，它还受到自身防御系统的保护，如小胶质细胞和补体系统，以维持视网膜稳态。

视网膜由于更新和修复能力差而非常脆弱，因此即使是轻微的损伤也会产生毁灭性的后果。

年龄相关性黄斑变性是一种全身免疫性疾病，局部表现为眼部免疫环境下调所致。免疫反应改变的迹象表现为先在视网膜色素上皮中逐渐积累，后在玻璃膜疣中逐渐积累的沉积物，构成有利于免疫系统显著激活的抗原刺激。

在衰老过程中，所有防御系统的效率都会降低，与年龄相关的形态功能和免疫变化伴随着慢性低水平炎症。“炎症”过程也会导致与年龄相关的视网膜疾病。

肠道通透性

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眼睛的物理变化被认为是由于肠道内壁的炎症与肠道通透性增加有关。肠道通透性/肠漏综合征的变化允许细菌、毒素或免疫化合物穿过粘膜肠道屏障并传播到不同位置，包括眼睛表面。这些化合物直接影响眼睛或可能通过分子模拟引发眼睛的免疫反应。分子模拟是一种可能引发自身免疫性炎症的机制，因为保护屏障受损以及细菌或毒素的长期存在。

肠道微生物群及其代谢产物

在许多层面上，肠道微生物群和免疫化合物与眼睛的视网膜相互作用。不健康、失调的肠道微生物群和活化的免疫细胞会在眼睛中引发炎症，并影响视网膜、眼睛微生物组和眼睛润滑，从而导致眼部相关疾病。

肠道微生物组及其代谢物，尤其是短链脂肪酸，都可以通过直接或间接修改不同细胞类型的表观基因组来调节免疫细胞的关键功能。

损害眼睛的危及视力的免疫反应是眼内炎症性疾病的典型特征。葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、与干眼症相关的干燥综合征、糖尿病视网膜病变、青光眼和感染性角膜炎与肠道微生物组异常有关。

doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101117

接下来，我们来看一下具体哪些肠道菌群与眼部相关疾病有关。

02、与眼部疾病状态相关的菌群变化

糖尿病视网膜病变

在糖尿病视网膜病变中，与健康对照组相比，主要的分类门，包括拟杆菌门、放线菌门、粪杆菌门和梭菌门被耗尽。

在两项评估糖尿病视网膜病变队列中微生物组多样性的研究中，发现多样性下降，这与临床前小鼠模型一致。

色素性视网膜炎

与对照小鼠相比，Bacteroides caecimuris在患病小鼠中显着增高。受影响的小鼠缺少健康肠道微生物组典型的菌群，如Rikenella，Muribaculaceae, Prevotellaceae UCG-001, Bacilli 等。

肠道微生物组变化与眼部疾病之间的联系可以通过多种机制来解释。肠道生态失调可以有利于增加肠道通透性，允许微生物及其代谢物诱导眼细胞炎症。微生物失衡也可能是血液视网膜屏障破裂和中枢神经系统氧化应激增加的原因。所有这些假设也可以解释视网膜色素变性小鼠模型中的神经炎症，氧化应激和细胞死亡。

年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性（ ARMD ）是一种多因素疾病，由遗传和环境因素的复杂组合引起。

与改变的肠道微生物群相关的肠道通透性增加，允许肠道代谢物和产物的更高易位，可能调节视网膜特异性免疫细胞。有趣的是，LPS 引起的慢性炎症会加速营养不良 P23H 大鼠的神经变性，导致营养不良视网膜的形态和生理紊乱恶化。

宏基因组测序评估了 ARMD 患者和对照组，研究人员发现 ARMD 患者中以下菌群含量较高：

Anaerotruncus

Oscillibacter

Ruminococcus torques

Eubacterium ventriosum

而以下菌群在对照组中含量较高：

Bacteroides eggerthii

研究人员推测可能与谷氨酸降解和精氨酸生物合成途径增加有关。谷氨酸是一种众所周知的视网膜兴奋性神经递质，因此其减少可能导致视网膜神经传递不足。

关于谷氨酸代谢详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

此外，患者也缺乏负责脂肪酸延伸途径的细菌。在这方面，长链多不饱和脂肪酸可能对视网膜生理学产生关键影响，并可能促进ARMD发展。

相比之下，对照组中Bacteroides eggerthii 的丰度可能对该疾病具有保护作用，因为它能够产生短链脂肪酸。这些代谢产物可能通过改变淋巴细胞从肠道向眼睛的迁移来调节眼内炎症。

新生血管性年龄相关性黄斑变性

一项针对12名新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者的试验发现，与对照组相比，nAMD患者存在“微生态失调”。值得注意的是，研究人员发现了Anaerotruncus的增加，这也与小鼠模型中炎症信号的增加有关，这表明肠道微生物变化和nAMD进展相关的可能作用机制。

青光眼

在青光眼患者中，研究人员发现肠易激综合征是一种与微生物群失调相关的疾病，会显著增加患青光眼的几率（OR=5.84）。

除了发现青光眼患者与对照组的细菌谱存在差异外，还注意到视觉效果与巨单胞菌和Blautia属的丰度呈负相关。

扩展阅读：

肠道核心菌属——巨单胞菌属（Megamonas），不同人群差异大

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia），炎症肥胖相关的潜力菌

特发性颅内高压

一项视网膜研究了一组特发性颅内高压患者，再次发现与对照组相比微生物群存在差异。

有趣的是，使用乙酰唑胺治疗的患者发现乳酸杆菌增加，这被认为对肠道微生物健康有益。

总的来说，在眼部病理中，菌群可能发生改变或破坏，见下表：

Russell MW, et al., Eye (Lond). 2023

03、影响眼部健康的肠道微生物群及其代谢产物

肠道微生物组可以调节炎症信号的变化。因此，如果肠道组织受到影响，导致全身促炎状态，那么眼部后果可能是继发于或平行于肠道炎症轴的，或者可能在主要过程中有所不同。

真菌也可能参与角膜炎等眼部疾病

在葡萄膜炎的情况下检查了肠道失调，发现各种抗炎微生物群减少。但也有研究人员注意到葡萄膜炎的肠道失调，病例和对照组之间的没有显著差异，研究人员认为细菌可能与这种病理状态无关。

进一步探讨这种可能性，有研究人员发现，与对照患者相比，致病性念珠菌属和曲霉菌属增加了。另一项研究发现与对照患者相比，角膜炎患者的肠道失调，这两项研究都发现了标记的细菌群落变化。这些研究也检测了真菌的变化，注意到致病性曲霉、念珠菌和马拉色菌增加的趋势，这些真菌已被证明表现出抗真菌耐药性并参与其他疾病过程。

两项试验检测了白塞病葡萄膜炎患者的微生物群差异，发现病例和对照组之间存在显著差异。白塞病患者的微生物群多样性也显著降低。上述数据表明肠道健康和眼部病理之间可能存在联系。

然而，目前尚不清楚真菌和细菌是否直接介导眼部病理，是否与免疫系统有关，或者是否有其他未发现的途径在起作用。

菌群代谢产物TMAO可能也在眼病中发挥作用

研究人员发现，视网膜动脉阻塞（RAO）患者与健康对照相比，不同分类属的细菌有所增加。这项研究还发现RAO患者的三甲胺-N-氧化物（TMAO）显著增加，TMAO是一种微生物群衍生的代谢产物，已被发现是心血管不良事件、死亡率和血栓形成的独立风险因素。

在这项研究中，TMAO和阿克曼菌Akkermansia丰度呈正相关，表明微生物群和RAO之间存在潜在的机制联系。然而，必须注意的是，在其他研究中，Akkermansia被发现与TMAO浓度呈负相关，这表明TMAO可能不是病因，或者，TMAO本身可以在眼部病理学中发挥中介或主要作用。如上所述，这项研究并不是为了证明一种联系，也不是为了简单地假设一种联系的存在。

肠道微生态失调的眼部临床研究

Russell MW, et al., Eye (Lond). 2023

04、基于微生物群改善眼部疾病的方法

（临床研究）

有四项临床研究（≤23名患者）通过粪菌移植（FMT）或益生菌补充靶向肠道微生物群，来治疗眼部疾病。

粪菌移植

Watane等人于2021年对10例干燥综合征并发干眼症的患者进行了粪菌移植。粪菌移植后三个月，没有副作用报告，患者自我报告的干眼症症状在一半的队列中减轻了。

益生菌补充剂

Filippelli等人于2021和2022年对10名成人和13名儿童患者的益生菌补充剂及其治疗霰粒肿的疗效进行了研究。在这两项研究中，均使用了含有嗜热链球菌、乳酸乳球菌和德氏乳杆菌的益生菌。所有接受益生菌制剂治疗的成年患者霰粒肿消退时间显著缩短，而这种影响对于只有小于2.0mm的小霰粒肿的儿童来说也是如此。

Napolitano等人于2021报道了一例有三年前葡萄膜炎病史的患者的病例。患者服用了含有乳酸双歧杆菌、两歧双歧杆菌和短双歧杆菌的益生菌补充剂。两个月后，该患者的视觉功能增加，葡萄膜炎的临床症状减少。益生菌配方并不包括患者微生物组中不存在的物种。

扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

除了以上的临床研究外，其他可能的干预措施：

高纤维饮食

高纤维饮食会促进某些细菌在肠道中占据优势地位，这些细菌会产生短链脂肪酸，促进调节性 T 细胞分化，并降低发生眼部炎症的倾向。一些实验正在直接使用短链脂肪酸来测试它作为肠外自身免疫性疾病的治疗干预，已有研究人员发现，在小鼠身上，它对自身免疫性葡萄膜炎有保护作用。

避免高血糖饮食

一项涉及衰老小鼠的研究中，高血糖饮食导致光感受器退化和视网膜色素上皮细胞萎缩，这在喂食正常饮食的小鼠中是看不到的。恢复到低血糖饮食可以逆转疾病的特征，并改变肠道中 AMD 保护因子（包括血清素）的水平。

避免高脂饮食

高脂饮食会导致肠道渗透性增加，从而使细菌产物如脂多糖和其他病原体相关分子模式的分子易位增加，它们通过先天免疫系统的模式识别受体 ( 特别是Toll样受体和Nod样受体)影响促炎信号转导，引起低度全身性炎症，加剧脉络膜新生血管形成，最终加重病理性血管生成。

在一项研究中，在4周龄的C57BL/6小鼠中研究了高脂肪饮食对泪腺功能的影响。结果显示，高脂饮食的小鼠表现出病理变化，包括眼泪分泌水平降低、炎症性CD4+T细胞增加 ，细胞浸润、TNF-α和IL-1β等促炎因子增加以及腺泡和肌上皮细胞凋亡增加。将标准饮食引入之前高脂肪饮食的小鼠后，泪腺的病理变化部分逆转，包括炎症细胞和促炎因子的减少以及抗炎胞质分裂素的上调。

间歇性禁食

在啮齿动物模型中，在开始隔日禁食方案后的 1 周内，间歇性禁食已被证明可以降低血压和心率，这两者都是 糖尿病性视网膜病变等眼部血管疾病的已知危险因素。

另一项早期限时喂养（从早上 8 点到下午 2 点随意喂养，剩下的 18 小时禁食）被证明可以降低餐后胰岛素、血压、氧化应激和夜间食欲同时增加人类受试者的胰岛素敏感性和 β 细胞功能。这项研究和其他研究进一步支持间歇性禁食的有益作用，并表明它可能通过降低血压和胰岛素敏感性来治疗眼部血管疾病。

连续 7 个月的隔日禁食，增加了产生肠粘液的杯状细胞的数量，并降低了血浆 PGN 的浓度，表明肠血管屏障完整性得到改善。

间歇性禁食显示通过增加 F/B 比来改善肠道微生物群。

间歇性禁食通过增加有益次级代谢物（例如牛磺熊去氧胆酸盐 TUDCA）的产生来改变胆汁酸代谢。

间歇性禁食通过减少小鼠中视网膜脱细胞毛细血管的数量来改善糖尿病性视网膜病变病理学。

扩展阅读：间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

补充剂——锌

动物研究表明，锌通过减少氧化应激来改善视网膜的抗氧化过程。特别是，肠道菌群竞争锌的供应，锌对共生代谢途径和细菌毒力因子都很有用。然而，锌缺乏及其过量的存在都会改变微生物组的组成。

扩展阅读：膳食锌缺乏或过量对人体肠道菌群及健康的影响

类胡萝卜素、叶黄素

膳食补充类胡萝卜素和锌可以预防或延缓眼部疾病的进展，可能是通过它们的抗氧化和抗炎特性。叶黄素和玉米黄质两种叶黄素，它们天然集中在人眼的黄斑中。它们充当蓝光的光学滤光片，并作为常驻抗氧化剂和自由基清除剂，以减少氧化应激引起的损伤。

由于人类无法合成类胡萝卜素，因此供应取决于含类胡萝卜素的食物，例如绿叶蔬菜、西兰花、豌豆、玉米和蛋黄。

omega-3 长链多不饱和脂肪酸 （LCPUFA）

大量摄入 omega-3 长链多不饱和脂肪酸 （LCPUFA） 与年龄相关黄斑变性风险降低有关。而大量摄入 omega-6 LCPUFA 与风险增加有关。LCPUFAs高度集中在眼睛中，对视网膜的视觉功能至关重要。此外，它们是对氧化应激的促炎和抗炎免疫反应的重要调节剂。ω-3和ω-6 LCPUF之间的比例似乎对预防慢性低度炎症很重要。可以通过某些富含脂肪的鱼，亚麻籽和藻类等补充。

膳食多酚

膳食多酚可减少氧化应激，在视网膜色素上皮细胞中具有抗炎作用，并与各种白细胞介素和信号通路的调节有关。在丁香、浆果、红酒或绿茶中富含。

扩展阅读：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

其他对眼部健康至关重要的营养物质包括：

维生素 A、番茄红素、硫辛酸、维生素 C、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、葡萄籽提取物、绿茶提取物等。

05、微生物群与眼部疾病研究方向和挑战

微生物组的复杂性对研究微生物变化有挑战，因为微生态失调可能归因于多种菌群的同时过度生长或损失。目前的文献并没有直接分析出因果关系。

除了目前的试验涉及的非特异性干预之外，其他干预措施也可能有效果。一项对36名患者进行的17周的随机前瞻性研究表明，通过逐步引入发酵食品等相对不那么激烈的措施，可以对免疫功能产生类似的影响。

关于发酵食品详见：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

也有研究人员认为，应该谨慎采用通过改变微生物组来改善系统健康的干预措施。30名患者使用益生菌增加微生物多样性，然而却因这种补充而患上了小肠细菌过度生长和D-乳酸酸中毒。开始抗生素治疗后，患者症状减轻（P=0.005）。

由于许多原因，选择与疾病相关的正确益生菌并不容易。同一属和种的不同菌株可能对宿主产生完全不同的影响。应充分了解特定细菌菌株的特定特性和特征以及对宿主健康的影响。

因此，需要更大规模的前瞻性临床试验研究益生菌补充剂对各种眼部疾病的影响，对于进一步阐明这些干预措施的疗效至关重要。有必要研究在剂量和配方方面选择更合适的益生菌方案。

为了建立肠道菌群与眼部病变缓解之间的因果治疗关系，未来的研究可能考虑将微生物组-免疫-眼部效应与纯粹的微生物组-眼部效应分离开来。

结 语

临床试验检查了肠道微生物群和眼部病理之间的联系，显示了这两个系统之间的联系。

通过饮食、益生元和益生菌以及粪菌移植等方式调节肠道微生物群，可能都会成为预防和/或治疗眼部疾病的有效方案。

充分结合肠道菌群检测全面评估患者的菌群健康状况，可以考虑采用更有针对性的干预措施，而不仅仅是粪菌移植和益生菌补充剂。

大规模的随机对照临床试验可能会进一步证明这种联系，并阐明新的靶点治疗机制。

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