作者：Jevin
导读：肠道细胞和微生物群落之间的相互作用维持着肠道环境的动态平衡，而代谢产物是二者之间信息交换的重要介质。花生四烯酸（AA）是一种必须的多不饱和脂肪酸，参与炎症和免疫等过程。基于东亚人群的大规模测序表明，AA合成途径中的限速酶Delta-5去饱和酶（FADS1）是结直肠癌（CRC）的重要风险因素。然而，AA和FADS1在CRC中的作用尚不清楚。
近日，上海交通大学仁济医院徐庆、薛寒冰和上海交通大学上海市肿瘤研究所张雪莉、张志刚、李军等人近日在《Nature Communications》发表研究文章，阐明了FADS1-AA轴通过调节革兰氏阴性菌的肠道微生态促进CRC发展的新机制，揭示了肿瘤细胞和肠道微生态学间复杂的相互作用，并提示FADS1-AA轴或可作为CRC治疗的潜在靶点。
研究背景
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01
花生四烯酸是人体大脑和视神经发育的重要物质，对提高智力和增强视敏度具有重要作用。花生四烯酸具有酯化胆固醇、增加血管弹性、降低血液粘度，调节血细胞功能等一系列生理活性。花生四烯酸对预防心血管疾病、糖尿病和肿瘤等具有重要功效。
高纯度的花生四烯酸是合成前列腺素，血栓烷素和白细胞三烯等二十碳衍生物的直接前体，这些生物活性物质对人体心血管系统及免疫系统具有十分重要的作用。
AA同时显示出促肿瘤和抗肿瘤的活性。一方面，AA可能是一种凋亡信号，可以调节凋亡过程。另一方面，AA也会代谢产生PGs， 特别是PGE2被累积并促进炎症和癌症的发展。研究发现，AA促进了AOM/DSS和肠道特异性小鼠的CRC的启动和进展。相反，外源性AA在体外和皮下肿瘤中没有明显的促增殖作用。这些不一致的结果表明在CRC中通过AA促进肿瘤的特殊调节机制。
研究过程
02
众所周知，结直肠癌（CRC）患者的肠道微生物群落会发生明显的改变。大肠杆菌、粪肠杆菌和核酸镰刀菌在CRC组织中明显增加。肠道微生态的这些变化对肿瘤细胞的增殖、转移和化疗抵抗至关重要。然而，这些特定的肠道微生物是如何在CRC组织中定植和传播的，目前尚不清楚。一般来说，结肠细胞的代谢会塑造微生物群。代谢物可能是肿瘤和微生物组之间信息交流的主要媒介。已知的代谢物，如丁酸和短链脂肪酸，可以调节肠道微生物群落。
研究团队确定了CRC细胞中的FADS1-AA轴，通过创造一个高AA微环境来调节富含革兰氏阴性菌的肠道微生态。丰富的革兰氏阴性菌微生态加速了AA转化为前列腺素E2，最终促进了CRC肿瘤的发生。
研究意义
03
总之，研究表明，炎症诱导或自发结直肠癌（CRC）小鼠中，花生四烯酸（AA）喂养促进CRC肿瘤（而非皮下移植瘤）进展。CRC细胞上调Delta-5去饱和酶（FADS1）并增加内源性AA合成，敲低FADS1或清除肠道革兰氏阴性菌则可抑制CRC肿瘤生长。
机制上，CRC中的FADS1为革兰氏阴性菌创造了富含AA的微环境，革兰氏阴性菌反过来激活CRC的TLR4/MYD88通路，增强AA向前列腺素E2的代谢并促进CRC细胞增殖。此外，CRC患者癌组织FASD1表达升高，且FASD1高表达与不良预后相关。
参考资料：
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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