一、引言
根据其就卫生政策事项向会员国提供规范性指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的关于预防具有国际公共卫生影响的疾病的疫苗和疫苗组合的立场文件。这些文件主要涉及在大规模疫苗接种方案中使用疫苗的问题。
疫苗立场文件由世卫组织战略咨询专家组秘书处起草。它们概述了疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织目前在全球范围内使用疫苗的立场作为结论。在定稿之前，立场文件由一大批外部主题专家和最终用户进行审查。建议评估、发展和评价的分级(GRADE)和从证据到建议的表格与立场文件一起发布。世卫组织网站上描述了SAGE所遵循的方法和疫苗立场文件的准备过程。立场文件供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。疫苗咨询小组、国际供资机构、卫生专业人员、研究人员、科学媒体、疫苗制造商和一般公众也可能感兴趣。
本立场文件涉及疫苗和预防人类乳头状病毒(HPVs)引 起疾病的疫苗。其主要重点是预防宫颈癌，因为预防性HPV疫苗接种是世卫组织加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略的一个基本支柱。据估计，实施这一战略可在今后100年内预防6 000万例宫颈癌病例和4 500万例死亡。它还考虑到更广泛的癌症和其他疾病可以通过接种HPV疫苗预防。本立场文件包含了关于HPV疫苗的最新信息，包括新的HPV疫苗的许可和减少剂量计划的疫苗免疫原性和有效性的证据。
世卫组织免疫战略咨询专家组在2022年4月的会议上发布了关于使用HPV疫苗的建议，随后得到了世卫组织的认可。本次会议提交的证据以及SAGE的利益冲突评估可在访问。
本文件取代2017年世卫组织关于HPV疫苗的立场文件，它包含超说明书外的建议。
二、背景
HPV是生殖道最常见的病毒感染，会在男性和女性中引起一系列疾病，包括可能发展为癌症的癌前病变。虽然大多数HPV感染是无症状的，并自行解决，持续感染HPV可导致疾病。在女性中，持续感染致癌性HPV类型可能导致宫颈上皮内瘤变(CIN)，如果不治疗，可能发展为侵袭性宫颈癌。此外，在男性和女性中，HPV感染与头部、颈部、口咽和肛门生殖器区域的癌症以及肛门生殖器疣和呼吸道乳头状瘤病有关。由于宫颈癌在HPV相关癌症中相对重要，HPV在宫颈部位的证据占主导地位，并且HPV疫苗最初是根据其对CIN的有效性获得许可的事实，本文件将主要涉及宫颈癌，尽管类似的机制适用于其他HPV相关癌症的预防。
三、病原体
HPV属于乳头瘤病毒科。病毒粒子是非包膜的，包含一个双链DNA基因组。遗传物质由一个由主要结构蛋白L1和次要结构蛋白L2组成的单角体衣壳包裹。病毒具有高度的组织特异性，同时感染皮肤和粘膜上皮。根据编码主要衣壳蛋白的基因L1的基因组序列，已经鉴定和鉴定了200多种HPV类型(乳头瘤病毒分离株传统上被描述为类型)。HPV类型有多种分类方法，包括根据其诱发癌症的潜力，即高风险和低风险类型。目前有12种HPV类型被定义为高危(致癌)并导致人类癌症(类型16、18、31、33、35、39、45、51、52 、56、58、59)，68型被归类为可能致癌。致癌风险因类型而异，HPV16型是最致癌的。
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四、HPV感染和HPV相关疾病的流行病学
（一）HPV在女性中的流行概况
根据2010年的一项Meta分析，在宫颈标本中检测到的细胞学结果正常的成年女性中，HPV的全球流行率(所有类型)估计为12%。发病率最高的是撒哈拉以南非洲(24%)，其次是拉丁美洲和加勒比(16%)、东欧(14%)和东南亚(14%)。在宫颈标本中，国别调整后的HPV流行率在2%至42%之间。年龄特异性HPV患病率在年轻年龄组(＜25岁)最高，为22%。预疫苗接种中，HPV16型和18型是全世界最常见的类型，其中HPV16型是所有地区最常见的类型。HPV18型与其他高危型(31、33、39、45、51、52、56、58、59)患病率相近，是HPV16型之后最常见的高危型。感染一种HPV类型的妇女可能再次感染同一类型或合并感染或随后感染其他类型。
（二）HPV在男性中的流行概况
一项异性恋男性的多中心临床试验显示，HPV(所有类型)在阴茎的阳性率为19%，在阴囊的阳性率为13%，在会阴/肛周区域的阳性率为8%，在任何部位的阳性率为21%。HPV在非洲男性中最普遍，在亚太地区男性中最不普遍。对18岁以上男性生殖器HPV阳性率的系统综述显示，男性阳性率的年龄峰值略高于女性，然后随着年龄的增长阳性率保持不变或略有下降。
（三）高危人群中HPV流行概况
对撒哈拉以南非洲地区HPV流行情况的系统综述发现，感染HIV的妇女(WLWH)的HPV阳性率(54%)和多种类型合并感染的流行率(23%)高于HIV阴性妇女(分别为27%和7%)。一项关于低收入和中等收入国家(LMICs)的WLWH的荟萃分析发现HPV的总体患病率为63% (95% CI: 48-78%)，高危HPV类型的患病率为51% (95% CI:38-63%)。最常见的高危类型是HPV16、18和52型。一项全球Meta分析发现，细胞学正常的WLWH的高危HPV患病率为41%，但各地区差异很大，从亚洲、欧洲和北美的25-34%到非洲和拉丁美洲的57-64%。一项WLWH的荟萃分析发现，接受抗逆转录病毒治疗(ART)的患者高危HPV患病率低于未接受ART的患者(校正CD4细胞计数和ART持续时间后，OR=0.8，95%CI: 0.7-1.0)。另一项Meta分析发现，男男性行为者(MSM)的HPV感染在肛门非常常见(78%，95% CI：76-81%)，阴茎(36%，95% CI: 29-44%)，口唇部(17%，95% CI: 14-22%)和尿道部位(15%，95% CI: 8-28%)。HIV阳性MSMs的肛门HPV(不论哪种类型)和HPV16的阳性率最高。HIV阴性和HIV阳性的男男性伴侣在成年早期肛门HPV16感染率迅速增加。
在一项多中心研究中，受性虐待的儿童(13岁以下)的HPV感染患病率高于对照组(14% vs 1%， P＜0.0001)，并随着滥用概率(在可能、可能和确定滥用的参与者中分别为8%、15%和15% (P＜0.0001))和年龄(P＜0.0001)而增加。最近一项对25项关于患有肛门生殖器疣的儿童的研究的系统综述和Meta分析发现，肛门生殖器疣与虐待有关。18-24岁前一年有过性虐待记录的非洲裔美国女性，其意外高危HPV感染检测呈阳性的可能性是没有此类历史的参与者的4.5倍(P＜0.007)。
（四）女性HPV相关的宫颈癌
据估计，2018年全球女性中HPV相关癌症91%为宫颈癌。2020年，宫颈癌是妇女癌症和癌症死亡的第四大原因，估计有60.4万例新病例，34万多人死亡(占所有女性癌症死亡人数的8%)。HPV16和HPV18加在一起导致了全球71%的宫颈癌病例。宫颈癌病例中HPV45占6%，HPV31占4%，HPV33占4%，HPV52占3%，HPV58占2%。总之，这7种HPV类型约占HPV DNA阳性的鳞状细胞癌的90%。
2020年，绝大多数宫颈癌病例(88%)发生在中低收入国家，占女性所有癌症的17%，而高收入国家仅占2%。在撒哈拉以南非洲（WLWH比例最高的地区），大约20%的宫颈癌病例发生在妇女和妇女患病。HPV感染在WLWH中更有可能持续并发展为癌症。各国之间的死亡率相差50倍，如一些高收入国家的死亡率每10万名妇女中的不到2人，而撒哈拉以南非洲一些国家死亡率则高达每10万名妇女超过40人。
（五）男性和女性中其他HPV相关的疾病
高危型HPV感染也是肛门、外阴和阴道、阴茎、头颈部、尤其是口咽部部分癌症的诱因。HPV 16型和18型与85%的HPV相关头颈部癌症和87%的所有肛门癌相关——这是第二和第三种最常见的HPV相关癌症，2018年估计分别为52000例和29000例29。
在男性和女性中，肛门生殖器HPV感染也可导致良性皮肤和粘膜肿瘤，包括肛门生殖器疣。虽然多种类型的HPV可导致肛门生殖器疣，许多疣体包含多种HPV类型，但研究表明，6型和11型占所有病例的90%。在对全球估计数的系统综述中，报告的肛门生殖器疣(包括新发和复发病例)年总发病率(男性和女性合计)为每10万人160-289例。据估计，新肛门生殖器疣的年发病率中位数为男性每10万137例，女性为每10万121例。一般人群的患病率在0.15%至0.18%之间35。
五、疾病特征
HPV感染通过接触感染的生殖器皮肤、粘膜或体液进行传播，并可通过性交传播，包括口交。大多数HPV感染(70-90%)无症状，并在1-2年内自行消退。高危类型的HPV持续感染可能发展为癌前病变，如果没有及时发现和治疗，可能在感染部位发展为浸润性癌。持续的HPV感染，定义为在一段时间内(通常是6个月)重复的临床生物样本中存在类型特异性的HPV DNA，是宫颈癌的必要前兆10。
（一）宫颈癌
大约5-10%的感染妇女发展为持续性感染，在宫颈部位可在数月或数年内发展为癌前腺样或鳞状上皮内病变，组织病理学上分为CIN和癌。大多数低级别(1级和2级)CIN病变自行消退。
HPV感染和进展为浸润性癌的间隔通常为15-20年或更长时间。这种进展的基础尚不清楚，但易感条件和危险因素包括：HPV型别、免疫状况(免疫功能受损、HIV感染或接受免疫抑制治疗的患者易感性更大，进展时间更短)、与其他性传播疾病（STIs），如疱疹病毒、衣原体或淋球菌感染等合并感染、经产（状况）、第一次怀孕时年龄较小、目前或近期使用激素避孕药物、吸烟等。据估计，WLWH患宫颈癌的风险比未感染HIV的妇女高6倍。
（二）其他癌症和疾病HPV感染也涉及几乎所有的肛门鳞状细胞癌和不同比例的外阴癌(15-48%，取决于年龄)、阴道癌(78%)、阴茎癌(53%)、口咽癌(13-60%，取决于地理区域)以及口腔和喉癌(＜5%)。在所有这些位点中，HPV16是最主要的类型29。低危型HPV感染可导致女性和男性生殖器疣(也称为尖锐湿疣或性病疣)。肛门生殖器疣很难治疗，在极少数情况下，也可能会变成恶性肿瘤35。
HPV6、HPV11和其他类型的HPV还会导致一种罕见的疾病(发病率为＜4/10万)，称为复发性呼吸道乳头瘤病(RRP)，在这种疾病中，在喉或呼吸道的其他部位形成疣，有气道阻塞的危险。RRP有两种形式：青少年发病RRP，由HPV母婴垂直传播引起，通常出现在儿童期，第二种为成年期发病的RPP，可能通过性活动横向传播，在青年期发病，通常在三十岁左右。RRP引起严重疾病时可能需要手术干预，在极少数情况下，当病变变成恶性时，可能致命。
六、HPV感染后的免疫反应
HPV感染局限于粘膜的上皮层，一般不会引起强烈的免疫反应。从HPV感染到血清转化的中位时间约为8-12个月，尽管免疫反应因个体、HPV类型和感染持续时间而异。自然感染后，70-80%的女性会发生血清转化，她们的抗体反应通常发展缓慢，滴度和活性低。男性对自然HPV感染的反应较少，很少有男性发生血清转化，产生的抗体可能没有保护作用。
现有的关于HPV自然感染免疫是否诱导预防再感染的数据是模棱两可的。在大多数情况下，发生疾病的患者会产生有效的细胞介导免疫(CMI)反应，并且病变消退。如果不能产生这种反应，将导致持续感染，在高危HPV的情况下，将增加进展为CIN 2+的可能性。
七、宫颈HPV感染/疾病的诊断
宫颈HPV感染可通过对宫颈或阴道样本进行HPV核酸扩增试验(NAAT) (DNA或mRNA)来检测。HPV引起的宫颈上皮的改变可以通过显微镜检查脱落细胞，即巴氏细胞学检查来检测。HPV NAAT、宫颈细胞学和醋酸染色肉眼观察用于确定患有或有患宫颈癌前病变和早期浸润性癌症风险的妇女。世卫组织建议从30岁开始，每隔5- 10年(免疫功能受损妇女为从25岁开始，每隔3 - 5年)对自我收集的阴道样本或收集的宫颈样本使用经过验证的HPV DNA NAATs，采用筛查-治疗方法，或采用筛查-分诊-治疗方法。
八、宫颈癌的治疗
虽然没有针对HPV感染的病毒特异性治疗方法，但筛查和治疗宫颈子宫颈前病变在预防宫颈癌方面非常成功。宫颈癌前病变可通过消融治疗，包括通过燃烧或冷冻(热消融或冷冻治疗)破坏异常组织，或对不适合消融治疗的妇女通过大环切除转化区(LLETZ)或冷刀锥切(CKC)进行切除治疗。
九、疫苗
第一个用于预防HPV相关疾病的疫苗于2006年获得许可。目前有6种预防性HPV疫苗获得许可。如果可能的话，所有疫苗都应在性活动开始前，即暴露于HPV之前注射。所有疫苗都是使用重组DNA和细胞培养技术从纯化的L1结构蛋白制备的，该结构蛋白自我组装形成HPV类型特异性的空壳，称为病毒样颗粒(VLPs)。HPV疫苗不含活的生物制品或病毒DNA，因此是非传染性的。HPV疫苗使用不同的表达系统，含有佐剂，不含抗生素或防腐剂。
所有HPV疫苗都含有针对高危HPV 16型和18型的VLPs，单价疫苗还含有针对高危型人乳头瘤病毒31、33、45、52和58型的VLPs；四价和单价疫苗含有VLPs，可预防与HPV 6型和11型相关的肛门生殖器疣。
所有HPV疫苗都适用于9岁或9岁以上的女性，并被许可使用至26或45岁，一些HPV疫苗也获准用于男性。所有HPV疫苗都适用于预防由高危HPV类型引起的宫颈癌前病变和癌症，不同疫苗产品的高危HPV类型有所不同。根据其产品标签，46种选定的疫苗有针对其他HPV相关疾病的适应症。HPV疫苗可通过预充注射器或单剂量或2剂量小瓶获得。为了协助制造商和监管机构，世卫组织制定了建议，以确保HPV疫苗的质量、安全性和功效36、基于核酸的检测标准和抗HPV 16/18型血清的特定类型标准。
迄今为止，125个国家(64%)已将HPV疫苗纳入女性接种的国家免疫规划，47个国家(24%)也纳入了男性接种的国家免疫规划。
十、疫苗管理，不同制造商的疫苗接种时间和存储
疫苗应在上臂三角肌区肌肉注射。标准剂量为0.5毫升每剂次。生产商规定的疫苗接种时间主要取决于接种者的年龄。下面列出的是基于产品标签的信息。
（一）双价HPV疫苗
Cervarix 被批准为9-14岁的女孩和男孩，接种2剂(间隔5-13个月)。如果受者在第一次注射时年龄≥15岁，应接种3剂次(0、1 - 2.5个月和5-12个月)。
Cecolin被批准用于9-14岁的女孩，接种2剂(间隔6个月)。从15岁开始，建议接种3剂次 (0,1 - 2个月和5-8个月)。
Walrinvax获准用于9-14岁的女孩，接种2剂(间隔6个月，最少间隔5个月)。从15岁开始，建议接种3剂次(0、2 - 3和6-7个月)。
（二）四价HPV疫苗
Gardasil被批准用于9-13岁的女孩和男孩，接种2剂计划(间隔6个月)。从14岁开始，建议接种3剂次 (在0、1-2和4-6个月)。
Cervavax被批准用于9-14岁的女孩和男孩，接种2剂(间隔6个月)。从15岁开始，建议接种3剂次(在0、2和6个月时)。
（三）单价HPV疫苗
Gardasil-9被批准用于9-14岁的女孩和男孩，接种2剂计划(间隔5-13个月)。从15岁开始，建议接种3剂次(在0、1-2和4-6个月)。
（四）HPV疫苗的储存
所有HPV疫苗应保存在2-8℃，而不是冷冻和避光。从冰箱取出后应尽快使用。HPV疫苗的保质期因产品而异。Cervarix是稳定的，在8 ~25℃的温度下可在冰箱外储存3天，或在25~37℃的温度下可储存1天。Gardasil和Gardasil-9可在8 ~42℃的温度下储存3天，或在8 ~40℃的温度下储存4天。
十一、疫苗的免疫原性、效力和效果
HPV疫苗具有较强的免疫原性。现有的疫苗是通过肌肉注射途径输送的，从而快速进入引流淋巴结，并添加佐剂诱导促炎环境，有利于启动具有强大记忆的强烈体液反应。在临床试验中，在最后一次给药4周后观察到血清抗体滴度峰值，在随后的12-18个月里，抗体滴度下降，然后稳定下来。接种疫苗后的血清学反应比自然感染后的反应强得多。自然感染通过粘膜途径传播病毒，炎症反应有限。目前认为，疫苗诱导产生的抗体通过以下方式到达感染部位：女性生殖道中有活性的IgG产生，以及在感染起始的创伤部位渗出间质性抗体。
疫苗接种后多克隆抗体反应的亲合力远高于感染后，但加强免疫后并没有明显增加。虽然目前数据有限，但在比较1剂、2剂和3剂方案的研究中，1剂或2剂组的几何平均亲合力指数非劣于3剂组，单次给药组的抗体浓度较低，其临床意义尚不清楚。迄今在临床试验中观察到的HPV疫苗的高效力使我们无法确定最低保护性抗体滴度，并且没有已知的免疫的血清学相关性。颗粒抗原(如VLPs)可在淋巴结中持续存在数年，这可能是单剂HPV疫苗接种后观察到亲和力的机制。
HPV疫苗最初获得批准是基于其在预防年轻成年女性的宫颈癌前病变以及男性的生殖器疣和肛门肿瘤方面已被证明的临床疗效。疫苗效力试验被认为不可行(因为伦理考虑和从感染到可检出癌前病变的随访时间)的青春期前男童和女童的年龄得到了延长，其依据是免疫桥接研究表明，青少年的抗体应答不劣于成人的抗体应答 (根据足以获得疫苗许可的WHO指南) 36。
疫苗诱导的HPV基因型替代被认为不太可能，但目前排除这一可能性还为时过早。
（一）多剂次时间表
HPV疫苗首次获得批准并使用3剂疫苗接种程序上市。然而，基于免疫原性和有效性数据，针对青少年的2剂接种方案随后获得批准。
HPV疫苗按3剂次接种具有高度免疫原性，在9-15岁女孩中观察到的免疫应答最高。在一项18 ~ 45岁女性接种3剂次二价疫苗(Cecolin)的试验中，在接种疫苗后66个月时，HPV16的血清阳性率为100% (95% CI ：97 ~ 100%)， HPV18的血清阳性率为98% (95% CI：94 ~ 100%)46。对于四价疫苗(Gardasil)，在接种后14年，总IgG（Luminex免疫测定）血清阳性率为98%（HPV6），98% （HPV11）， 100%（HPV16）和94%（HPV18）。在16-17岁女孩接种HPV16和HPV18疫苗后的5 ~ 12年，二价疫苗(Cervarix)的HPV16和HPV18中和抗体分别是四价疫苗(Gardasil)的6和12倍。60个月随访后，在所有年龄层(18 ~ 45岁)接种二价疫苗(Cervarix)的人群中，几何平均滴度(GMT)均较高。在四价疫苗(Gardasil)接种者中，在2 ~ 4年和5 ~ 7年期间，针对HPV16的中和抗体滴度中位数下降了45%，针对HPV18的中和抗体滴度中位数下降了29%。在二价疫苗(Cervarix)接种者中，针对HPV16和HPV18的中和抗体在接种疫苗后保持稳定长达12年53。然而，这些发现的临床意义仍不明确。
2剂方案的批准是基于与已证明3剂疗效的年轻成年女性相比，免疫应答的非劣效性(免疫桥接)。在比较免疫原性结果的研究中，对于除HPV45外的所有9种HPV型别，9~14岁女孩接种两剂疫苗的GMT均不劣于或高于15~26岁年轻女性接种三剂疫苗(非劣效性未确定)。检测的所有9种HPV型别在7个月时的血清阳转率无显著组间差异。此外，对试验结局的比较证实，接种不到3剂疫苗的女性可预防HPV16/18型相关的宫颈癌前病变。
在使用HPV疾病终点的研究中，所有已批准的疫苗均在未感染HPV的人群中观察到高效力。一项Meta分析表明，在年轻女性(15~26岁)中，三剂次二价疫苗(Cervarix)和四价疫苗(Gardasil)对与HPV16和HPV18相关的宫颈原位腺癌提供了显著的保护(88%, 95%CI: 30-98%)61。在未感染HPV的接种者中开展的试验表明，疫苗对高级别宫颈、外阴和阴道病变具有较高的预防效力:四价疫苗中HPV类型引起的CIN2+的预防效力为98% (95%CI 93 ~ 100)，对外阴和阴道上皮内瘤变2+的预防效力为100% (95%CI 83 ~ 100)[2]。最近的一篇综述证实，该药对外阴和阴道病变的疗效超过90%[3]。在对二价疫苗(Cervarix)开展的研究中，已观察到疫苗对与HPV16和HPV18相关的感染和宫颈病变具有较高的预防效力[4]-[5]。在一项研究中，在未经治疗的女性中，不论HPV类型如何，3剂二价疫苗(Cervarix)对CIN2+的预防效力为65% (95%CI: 53 ~ 74%)，对CIN3+的预防效力为93% (95%CI :79 ~ 99%)65。在另一项研究中，在未感染HPV的女性中，对CIN2+(不论类型)的效力为81% (95%CI: 53 ~ 94%)。在一项涉及13 753名16~26岁女性的随机对照试验中，四价疫苗(Gardasil)和非四价疫苗(Gardasil-9)对不同疫苗类型引起的结局的效力几乎没有差异(OR=1.00, 95%CI 0.85-1.16)。
在比较疫苗接种前和疫苗接种后涉及6000多万人的研究显示，在一般人群中，HPV16和HPV18的患病率显著下降，在13-19岁的女孩中下降了83% (RR=0.17, 95%CI 0.11~0.25)，在20-24岁的女性中下降了66% (RR=0.34, 95%CI 0.23~0.49)。有证据表明，未接种疫苗的女性可通过群体效应产生间接保护作用。在一项人群研究中，在12-13岁接种二价HPV疫苗(Cervarix)的妇女中，预防CIN3+的保护效果为86% (95%CI：75~92%)，在17岁接种疫苗的妇女中，预防CIN3+的保护效果为51% (95%CI: 28~66%)。使用全国人口和健康登记系统对超过100万名10~30岁的女性进行随访，校正随访时的年龄后，在17岁前首次接种Gardasil疫苗的参与者患宫颈癌的风险比未接种疫苗的参与者低88% (95%CI: 66~ 100)。在一项对30岁以下女性进行的基于人群的癌症登记数据的观察性研究中，国家二价HPV疫苗(Cervarix)免疫规划的引入使在12-13岁接种疫苗的女性中几乎消除了宫颈癌。
四价HPV疫苗(Gardasil)和单价HPV疫苗(Gardasil-9)对男性和女性的肛门生殖器疣和16-26岁易感男性的肛门生殖器癌前病变提供了高水平的保护。在接种四价HPV疫苗的血清阴性人群中，9 ~ 45岁女性和9 ~ 26岁男性的HPV6和HPV11 VLPs抗体阳转率和抗体水平均较高。疫苗效力(VE)研究表明，在未感染HPV的个体中，四价HPV疫苗对与HPV6和HPV11相关的肛门生殖器疣提供了几乎100%的保护。在接种疫苗的年轻女性中(不论其既往HPV暴露情况如何)，对所有肛门生殖器疣的效力为62%。在一些国家，在实施使用四价疫苗的国家人乳头瘤病毒免疫规划后，生殖器疣的病例大幅减少，在只有女性接种规划的环境中，未接种疫苗的年轻男性的病例减少，这表明群体保护作用。
在HPV疫苗接种者中也观察到口唇HPV感染显著减少。一项关于二价疫苗(Cervarix)的研究报告，首次接种疫苗后约4年，疫苗对口唇HPV16和HPV18感染的预防效果估计为93%。
（二）单剂次时间表
来自免疫原性试验、效力试验的事后分析和在女性中进行的上市后观察性研究的数据表明，单剂HPV疫苗足以引起与多剂接种方案对初始和持续HPV感染提供相似保护作用的免疫应答。这些数据包括一项高质量RCT的结果，在这项RCT中，2,250名性活跃的15 ~ 20岁女性被随机分组，分别接种二价(Cervarix)或单价疫苗(Gardasil-9)或对照组，接种18个月后，单剂HPV疫苗预防新发高危型(HPV16/18)感染的效力，单价疫苗为97.5% (95%CI: 82~100%)，二价疫苗为97.5% (95%CI: 82~100%)。在一项随机开放标签试验81 (DoRIS)中，930名9~14岁的女性被随机分配接种1剂、2剂或3剂二价(Cervarix)或单价(Gardasil-9)疫苗，接种后24个月时，两种疫苗所有剂量组中超过97.5%的参与者呈血清阳性，免疫桥接表明，单剂HPV16/18产生的抗体应答非劣于观察到单剂疗效的研究。
系统综述表明，接受1剂次HPV疫苗后的血清阳性率非劣于接受2剂剂或更多剂后的血清阳性率。在接种第一剂疫苗时年龄≤18岁的女性中，接种三剂疫苗后HPV感染率的校正降幅相似(92%，95% CI: 85-96%)、两剂(93%，95%CI: 53 ~ 99%)和1剂(92%，95%CI: 46 – 99%)。无论接种多少剂次，在所有疫苗接种者中，HPV16/18感染均罕见。然而，接种1剂的参与者的抗体滴度低于接种2剂或3剂的参与者48。可从对部分接种疫苗人群开展的观察性研究获得更多数据。虽然研究结果易受信息偏倚和混杂因素的影响，但大多数研究发现，无论接种多少剂，疫苗型HPV基因型的血清阳性率均非常高48。关于男性接种单剂HPV疫苗结局的数据有限。
十二、免疫功能低下和HIV感染者接种疫苗
在一项关于HIV感染者(PLWH)接种HPV疫苗结局的系统综述和荟萃分析中，HPV疫苗类型血清转换的比例较高；接种3剂二价(Cervarix)、四价(Gardasil)或单价(Gardasil-9)疫苗后28周，HPV16的血清阳性率分别为99% (95% CI: 95~100%)、99%(95% CI: 98~100%)和100% (95% CI: 99~100%)，HPV18的血清阳性率分别为99%(95% CI: 96~ 100%)、94%(95% CI: 91~96%)和100%(95% CI: 99~100%)。在接种3剂疫苗的人群中，尽管抗体滴度有所下降，且2 ~ 4年后的血清阳性率较低，尤其是HPV18、四价疫苗相对于二价疫苗，以及HIV阳性人群相对于HIV阴性人群，但血清阳性率仍较高。有证据提示，接种疫苗后的血清阳性率随着时间的推移而下降，但至少持续2~4年，由于纳入研究的质量较低，疫苗对HPV感染及其相关疾病的效力证据不确定89。在3剂次接种HPV疫苗的HIV感染儿童中，观察到针对疫苗中包括的HPV类型以及非疫苗类型的血清阳转。在WLWH中，3剂二价(Cervarix)疫苗诱导的GMT低于未感染HIV的妇女，然而，两组的血清阳转率相同。采用3剂接种程序的二价(Cervarix)疫苗与四价(Gardasil)疫苗产生相似的HPV16血清阳转率，但在HIV感染成人中产生了较高的GMT和较高的HPV18血清阳转率。
有少量证据提示，CD4细胞计数较低或血浆中具有可检到的HIV病毒载量的PLWH人群中HPV疫苗抗体滴度和血清转换率较低。
目前尚无关于1剂或2剂1剂或2剂方案对PLWH人群的免疫原性或有效性研究数据。一项正在进行的小型试验的初步结果表明，17 - 18岁感染艾滋病毒的女孩接受单剂量二价疫苗(Cervarix)在预防接种后24个月持续HPV感染方面的有效性与HIV阴性女孩相似。
十三、交叉保护
所有已上市的HPV疫苗均对HPV16和HPV18具有高度保护作用。单价疫苗对高危型HPV 31、33、45、52和58型提供直接保护。一些二价和四价HPV疫苗对疫苗中未包括的这些HPV型别提供部分交叉保护。
一项试验表明，二价疫苗(Cervarix)对HPV31/33/45，以及在较小程度上对HPV35和HPV58的交叉保护作用已在接种疫苗后长达11年，即使仅接种一剂疫苗。一项系统综述得出结论，四价疫苗(Gardasil)的交叉保护仅对HPV31有统计学意义。
与使用四价疫苗(Gardasil)的国家相比，在使用二价疫苗(Cervarix)的国家中，我们观察到对31型、33型和45型流行感染具有更一致和更高的交叉保护。在一项对芬兰二价(Cervarix)或四价(Gardasil)疫苗接种者12年期间的抗体应答进行的直接比较中，仅在二价疫苗接种者中，HPV 16、31、33、52和58型的血清阳性率与报告的疫苗效力强相关53。一项综述得出结论，与疫苗对HPV类型提供的直接保护相比，对非疫苗HPV类型的交叉保护不一致，并随着时间的推移而减弱。
较新的二价和四价HPV疫苗对非疫苗型HPV的交叉保护程度尚不清楚，单价疫苗的情况也是如此。在Cecolin疫苗接种者中观察到对31、33和45型感染的一些交叉保护效力，但未达到统计学显著性。
十四、保护期限
在多次接种程序中，二价(Cervarix)疫苗和四价(Gardasil)疫苗52的抗体滴度至少可保持高水平12年，而最近批准的单价疫苗至少可保持高水平6年。对于二价(希瑞适)疫苗，预防HPV16或18感染的VE在11.3年随访期间保持较高水平，且不因剂量组而异。3剂次、2剂次和1剂次对HPV16或18型流行感染的预防效力分别为80% (95%CI: 71 ~ 87%)、84% (95%CI: 20 ~ 99%)和82% (95%CI: 40 ~ 97%)。无论接种多少剂次，HPV16或18血清阳性率在第4 ~ 11年之间均未下降，但接种1剂次后的滴度在统计学上显著低于接种2剂次或3剂次后的滴度。在一项比较18 ~ 25岁女性接种3剂次二价疫苗(Cervarix)和现场对照(甲型肝炎疫苗)的随机临床试验的事后分析中，单剂次和多剂次方案对HPV16/18感染的VE估计值相似。在所有受试者中，HPV16/18抗体的持续水平是自然感染的数倍，长达11年，包括那些接受了单剂的受试者。我们观察到，在女性参与者中，接种3剂疫苗后，对宫颈、阴道和外阴高级别肿瘤的预防作用可持续至少10年。在一项比较10~18岁女性接种四价(Gardasil)疫苗1剂、2剂和3剂方案的大型多中心、前瞻性队列研究的事后分析中，所有方案的疫苗接种后至少10年对HPV16/18感染的VE均较高(＞90%)。在接种3剂四价(Gardasil)疫苗的10年随访期间，在接种疫苗的青少年和青少年中未观察到与HPV 6、11、16或18型相关的宫颈或生殖器疾病的突破性病例。对于单价疫苗，3剂次免疫程序对宫颈、外阴和阴道病变的预防效力已在接种后6年得到证实96。同样，在接受3剂四价(Gardasil)疫苗后随访10年的男性中，已证明对肛门生殖器HPV感染和疫苗类型相关疾病具有高水平的保护。
没有证据表明在初次接种HPV疫苗数年后需要加强接种，然而，数据仍在评估中。
十五、疫苗的安全性
HPV疫苗自2006年获得许可以来，已分发了5亿多剂次。注册后的监测迄今为止没有发现严重的安全问题，除了罕见的过敏反应报告。全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)对HPV疫苗的安全性进行了定期审查，未发现任何安全问题。关于目前全球使用的HPV疫苗的安全性，所有来源的数据仍然令人放心。
（一）局部反应
在二价或四价HPV疫苗接种者中，总体上有39~87%报告了局部不良事件。在接种HPV疫苗的所有年龄的男性和女性中，注射部位反应包括疼痛(35~88%)、红肿(5~40%)和肿胀(4~35%)，约6%的疫苗接种者报告了重度疼痛(自发疼痛或妨碍正常活动的疼痛)。与四价疫苗 (Gardasil)相比，二价疫苗(Cervarix))可能导致更多的注射部位不良事件(RR=1.26, 95%CI 1.19~1.33)。接受单价疫苗(Gardasil -9)的受试者报告疼痛和肿胀的可能性略高于接受四价疫苗(Gardasil)的受试者(RR 1.06~1.39)，男性报告的注射部位不良事件较少。
（二）全身反应
可能与疫苗接种有关的轻度全身不良反应包括头痛、头晕、肌痛、关节痛和胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛)。据报告，二价(Cervarix, Cecolin)和四价(Gardasil)疫苗接种者的全身性反应发生率分别为69%、49%和55% 104 。单价(Gardasil-9)疫苗和四价(Gardasil)疫苗之间的总体全身性不良事件几乎没有差异或没有差异 104 。上市后监测发现，全身性反应通常报告为轻度和自限性。与许多疫苗一样，接种后晕厥也有报道，但通过适当准备，可以将晕厥减至最低程度，并避免其并发症。已观察到与HPV疫苗接种相关的免疫应激相关应答 。
在批准前的试验中，四价(Gardasi)或二价(Cervarix)疫苗均未记录到可归因于疫苗的严重不良事件。对于单价疫苗，可归因于该疫苗的严重不良事件发生率＜0.1%。对HPV疫苗安全性研究进行的一项系统综述发现，在严重不良事件或新发慢性病(包括新发自身免疫病)方面，二价(Cervarix 和 Cecolin)、四价(Gardasi)和单价(Gardasil-9)疫苗接种者之间几乎没有差异。
虽然有疫苗接种后新发一系列慢性疾病(包括自身免疫 病)的病例报告，但一项基于人群的、获得许可后的安全性监测研究表明，HPV疫苗与这些疾病之间无关联。数据令人安心，HPV疫苗不会增加Guillain-Barré综合征、贝尔麻痹、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)或体位性心动过速综合征(POTS)的风险。同样，未发现HPV疫苗接种与不孕之间存在关联。
1. 年幼儿童。关于9岁以下儿童接种疫苗安全性的数据有限。然而，在一项4-6岁女童接种2剂双剂量(希瑞适)疫苗的随机对照试验中，该疫苗具有可接受的安全性，并在30个月的随访期间产生了高且持续的免疫应答。
2. 感染HIV的个体。关于在感染艾滋病毒的女性、男性和儿童(7-12岁)中使用3剂人乳头瘤病毒疫苗的数据在安全性方面令人放心，很少发生严重不良事件。
3. 妊娠和哺乳。不建议孕妇接种HPV疫苗。然而，在包含超过25 000名参与者的16项RCTs中，未发现对妊娠结局、自然流产、自然流产、死产或胎儿发育的特定安全性问题。给哺乳期妇女接种HPV疫苗不会影响母婴母乳喂养的安全性。
十六、与其他疫苗同时接种
根据许可适用说明，特定HPV疫苗可与其他含白喉(d)、破伤风(T)和无细胞百日咳(pa)的常规疫苗同时接种，对任何疫苗成分的抗体应答均不会产生临床相关干扰。一篇对RCTs进行的系统综述得出结论，当二价和四价HPV疫苗(Cervarix, Gardasil)与任何其他疫苗(包括脑膜炎球菌结合疫苗)同时接种时，免疫应答不劣于其他疫苗。同时给药时，总体反应原性(包括局部和全身不良事件)也没有显著增加。也有与单价疫苗同时接种的数据。与乙型肝炎疫苗同时给药时，乙型肝炎表面抗体的GMT显著较低，但这一观察结果的临床相关性尚不清楚。
在本文发表时，暂无关于与其他抗原共同接种二价Cecolin和Walrinvax疫苗或四价Cervavax疫苗的数据。
十七、疫苗混合接种
一些关于所选混合方案的安全性和免疫性的数据是可用的。当将一剂单价疫苗(Gardasil-9)和一剂二价疫苗(Cervarix)与两剂单价疫苗进行比较时，在所有研究组中，单价疫苗中包括的所有9种HPV类型的血清阳性率均为100%，并且在第二次剂量后，GMTs均有所增加。
十八、成本-效果
全球成本效益分析表明，为青春期前女童接种疫苗对于宫颈癌预防通常具有成本效益，特别是在资源有限的环境中，筛查和其他宫颈癌预防和控制措施的覆盖面往往有限。在二价和四价疫苗的目前价格下，无论使用何种计划或疫苗，即使在没有假定交叉保护或群体保护的情况下，只接种女童疫苗(与不接种相比)都具有成本效益。HPV疫苗被认为是预防非传染性疾病的“最合算的方法”。
目前来自高收入国家（HICs）和中低收入国家(LMICs)的模型预测，转换为单价HPV疫苗接种策略将进一步减少宫 颈癌前病变和宫颈癌，而对非宫颈HPV相关结局的影响较小。然而，重要的是，单价疫苗在预防宫颈癌方面的增量效益在很大程度上取决于关于二价和四价疫苗提供的交叉保护水平和持续时间的假设。虽然预计单价疫苗可避免更多的宫颈癌病例，但具有高水平交叉保护作用的二价和四价疫苗可预防相当数量的病例，并将被视为高价值疫苗。
疫苗接种计划的增量成本效益的评估也受到对保护持续时间的假设的影响。两个动态模型预测，在仅为女性接种2剂疫苗的保护期≥20年的假设下，增加第三剂疫苗几乎不会预防更多病例。在高收入环境中，在10-20年保护的假设下，增加第三剂被认为不具有成本效益。使用对主要目标接种1剂疫苗的有效性证据的模型表明，在保护至少20年的假设下，增加第二剂疫苗不符合成本效益。
与仅为女童接种疫苗相比，不分性别接种疫苗的成本效益较低。如果HPV疫苗在女童中的覆盖率超过约50%，则性别无关的疫苗接种不太可能具有成本效益(与仅为女童接种疫苗相比)。如果女童的疫苗接种率低于50%，男童接种疫苗在某些情况下可能具有成本效益，这取决于所涉费用、所考虑的人乳头瘤病毒相关疾病结局的流行病学和规划问题。
与单年龄队列接种疫苗相比，多年龄队列(MAC)接种疫苗预计可显著更快地产生效果。然而，在性活动开始年龄较早的国家，可减少MAC疫苗接种的影响。随着年龄≥15岁，增量成本效益下降，因为按比例将有更多的疫苗接种者已经被感染。分析表明，1剂MAC策略与2剂MAC策略相比可以挽救相当数量的生命，即使假设效力略低，而且由于预防每例宫颈癌所需的剂量更少，因此效率更高。
十九、世卫立场
HPV免疫的优先目标是预防宫颈癌，而宫颈癌占所有人乳头瘤病毒相关癌症的82%。世卫组织2020年《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》建议将HPV疫苗纳入所有国家免疫规划，并到2030年使90%的15岁女童接种HPV疫苗。预防宫颈癌的最佳方式是在女孩发生性行为之前对其进行免疫接种。目前所有获批的二价、四价和单价HPV疫苗均具有很好的安全性和很高的有效性，或已达到免疫桥接标准。
（一） 将疫苗接种与其他预防措施结合起来
应将HPV疫苗作为预防子宫颈癌和由HPV引起的其他疾病的协调和全面战略的一部分。这一战略应包括关于减少 增加HPV感染风险的行为教育，以及关于癌前病变、癌症和危险因素的筛查、诊断和治疗的信息。应改善获得高质量筛查和治疗服务的机会。HPV疫苗接种是一种初级预防干预措施，并不能取消晚年筛查的需要，因为现有的疫苗不能预防所有高危HPV类型，并且对未接种疫苗的妇女和老年接种疫苗的妇女的疾病影响有限。应确定机会，将HPV疫苗接种与学校卫生规划或青少年卫生服务中针对青少年的其他疫苗接种或卫生干预措施结合起来。然而，不应因为其他相关干预措施不能同时实施而推迟引进HPV疫苗。在接种HPV疫苗之前，没有必要筛查HPV或HIV感染。
（二）接种策略
HPV疫苗接种可以通过多种实施策略的组合来实施，这些策略可以以卫生设施或学校为基础，也可以作为社区外展或运动的一部分。各国应采用以下方法：(i)与其交付基础设施和冷链能力兼容，(ii)负担得起和可持续，以及(iii)能够实现尽可能高的覆盖范围。在人口规模或资源限制无法在一个日历年内在全国范围内实施的情况下，分阶段引入应该只是一种短期替代方案。
HPV疫苗规划的主要目标是在女童年满15岁时对其进 行尽可能高的人口保护。因此，应该为女孩提供多种机会来接种HPV疫苗。
在引入HPV疫苗时，对9至18岁女孩的免疫控制目标(MACs)进行补种，由于增加了直接和群体保护，从而产生更快和更大的人群影响。这种方法具有成本效益，为实现规模经济提供了机会，并使规划对疫苗接种中断的抵御能力更强。
（三）主要和次要目标群体
为了预防宫颈癌，世卫组织建议接种人乳头瘤病毒疫苗的主要目标人群是性活动前9-14岁的女孩。人乳头瘤病毒免疫规划应从引入之初就应优先考虑高覆盖率。女童达到80%以上的覆盖率还可降低男童感染人乳头瘤病毒的风险。
只有在可行和负担得起的情况下，才建议为次要目标人群(如≥15岁的女性、男童、老年男性或男男性行为者)接种疫苗，并且不分流用于主要目标人群疫苗接种或有效宫颈癌筛查规划的资源。
（四）接种时间
1. 两剂次接种时间。目前的证据支持以下建议：对主要目标人群从9岁开始接种2剂，以及对已批准接种HPV疫苗的所有老年人群接种2剂。第一剂和第二剂之间的最短间隔为6个月。12个月的计划可获得更高的GMT，出于规划和效率的原因，建议使用。从规划的角度来看，如果有用的话，可以考虑修改剂量之间的最长间隔时间和更长的间隔时间(最长3年或5年)。
2. 替代单次剂量时间表。作为一种超说明书接种方案，单剂次接种可用于9 ~ 20岁女童和男童。
目前的证据表明，单剂与两剂方案具有相当的效力和保护持续时间，并可能提供规划优势，更有效率和更负担得起，并有助于提高覆盖率。从公共卫生的角度来看，如果效力随着时间的推移而减弱，使用单剂方案带来的巨大益处超过了较低保护水平的潜在风险，但目前并无这方面的证据。
3. 免疫功能低下人群接种时间表。已知免疫功能低下或HIV感染者(无论年龄或抗逆转录病毒治疗状况如何)应接种至少两剂HPV疫苗(至少间隔6个月)，并在可能的情况下接种三剂。
（五）HPV疫苗的选择目前的证据提示，从公共卫生的角度来看，所有目前批准的二价、四价和非价疫苗在预防主要由HPV 16型和18型引起的宫颈癌前病变和癌症方面具有相当的免疫效果、效力 和有效性。HPV疫苗的选择应基于对当地相关数据的评估和一些考虑因素，包括：目前与HPV相关的公共卫生问题(宫颈癌、其他与HPV相关的癌症、肛门生殖器疣)的规模、疫苗已被批准用于的人群、产品特征，包括单剂效力数据、价格、以及项目其他考虑。
对于单剂接种方案，建议接种有效力或免疫桥接数据的HPV疫苗。免疫桥接是指有证据表明疫苗的峰值抗体水平和24个月的平台期抗体水平与已证明单剂有效的疫苗相当。
（六）特殊人群的疫苗接种
免疫功能低下的妇女和男性，包括艾滋病毒感染者，以及遭受过性虐待的儿童和青少年，罹患人乳头瘤病毒相关疾病的风险增加。建议将这些人作为公共卫生规划的一部分优先考虑接种HPV疫苗。
旅行者和卫生工作者感染人乳头瘤病毒的风险不会增加，应遵循针对一般人群的疫苗建议。
（七）与其他疫苗同时接种
HPV疫苗可通过不同的注射器和不同的注射部位与其他非活疫苗和活疫苗同时接种。应考虑同时进行一剂破伤风-白喉加强疫苗接种，以提高规划效率，避免错过接受所需疫苗接种的机会。
1. HPV疫苗的可互换使用。HPV疫苗具有不同的特征、成分和适应证，在使用多种疫苗的情况下，应在使用多剂接种程序时努力为所有剂量接种相同的疫苗。然而，如果之前使用的疫苗剂量未知或无法获得，则可以接种任何HPV疫苗以完成建议的程序。
2. 安全性。HPV疫苗安全且耐受性良好，可用于免疫功能低下或HIV感染者。接种HPV疫苗后的不良事件通常轻微且持续时间短。任何人在接种前一剂HPV 疫苗后发生严重过敏反应，或对疫苗的某一组分发生过敏反应，均不应接种HPV疫苗。关于妊娠期接种HPV疫苗安全性的数据令人放心，但有限。由于缺乏对孕妇的良好对照研究，作为预防措施，不建议在妊娠期接种HPV 疫苗。如果在接种第一剂疫苗后怀孕，则应将后续接种推迟至妊娠后。如果在妊娠期间无意中接种了疫苗，则不需要终止妊娠。
3. 监测。应监测HPV疫苗的覆盖率，并将其纳入国家免疫数据报告系统、登记系统和定期调查。通过监测性活跃的年轻女性中HPV感染的流行情况，以及某些疫苗的肛门生殖器疣发病率，可以获得疫苗效果的早期指征。这种监测需要至少5-10年的大量财政和卫生系统资源承诺，并不适合或必要于所有国家。然而，所有国家都应考虑发展以人口为基础的癌症登记或特定的宫颈癌登记，并改善免疫和筛查服务与癌症登记之间的联系，以衡量疫苗接种和宫颈癌预防规划的影响。
对于其他疫苗，应开展监测，以监测HPV疫苗的安全性。对任何可能相关的严重不良事件进行迅速和严格的调查也有助于保持对免疫规划的信心。
4. 研究优先事项。关于单剂HPV方案在(1)9~14岁女童、(2)男童、(3)大龄妇女和男性以及(4)9岁以下儿童中的长期免疫原性、功效、效果和免疫保护持续时间等方面，需要进一步的证据。作为优先事项，我们需要关于免疫功能低下者和HIV感染者减少剂量方案的免疫应答和效力的证据，特别是那些在HIV血清阳转之前接受过单剂HPV疫苗接种的人群。
应开展实施研究，以确定提高和维持HPV疫苗接种率的策略，特别是在高危人群中。这应该考虑到所选择的时间表以及加强终生疫苗接种、青少年总体初级卫生保健和宫颈癌筛查的更广泛背景。
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（问卷长期有效）
参考链接：
World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper (2022 update),Weekly Epidemiological Record. 2022, 97 (50), 645-672.
来源：Vaccine前沿
编辑：Jo
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