作者：多组学转化网
子宫内膜癌发病率和相关死亡率都在上升。预计到2040年，将成为女性第三大常见癌症和第四大癌症死亡原因。相比其它多种癌症，过去40年间，子宫内膜癌生存率并未增加。
子宫内膜癌标准一线化疗方案是紫杉醇联合卡铂，为探究帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗一线治疗子宫内膜癌，可否提升生存获益，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心妇科肿瘤内科主任Carol Aghajanian教授领导了一项3期临床研究，相关成果“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer”发表在2023年3月The new England Journal of Medicine上。
这项双盲、安慰剂对照、随机、Ⅲ期临床研究（NCT03914612），共纳入816例可测量病灶（III期或IVA期）、IVB期或复发性子宫内膜癌患者，1:1分为两组，一组接受帕博利珠单抗联合紫杉醇加卡铂；另一组接受安慰剂联合紫杉醇加卡铂。帕博利珠单抗或安慰剂每3周给药一次，6个周期后，每6周给药一次，最多14个周期。将患者分为错配修复蛋白缺失（dMMR）、错配修复蛋白正常（pMMR）两组。主要研究终点是两组患者的无进展生存期。
随访12个月，dMMR组，帕博利珠单抗治疗无进展生存率为74%，安慰剂治疗无进展生存率为38%（进展或死亡HR0.30；95%CI 0.19-0.48；P<0.001）。pMMR组，帕博利珠单抗治疗和安慰剂治疗，中位无进展生存期分别是13.1个月和8.7个月（HR 0.54；95% [CI]0.41至0.71；P<0.001）。与单独化疗相比，标准化疗联合帕博利珠单抗，可显著延长晚期或复发性子宫内膜癌患者无进展生存期。
28%的子宫内膜癌患者属于微卫星不稳定
癌症基因组图谱研究网络(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)研究人员评估了基因组7个重复位点单元，发现28%的子宫内膜癌属于微卫星不稳定。免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗或dostarlimab单药，经FDA批准用于微卫星不稳定（MSI-H/dMMR）子宫内膜癌二线治疗。帕博利珠单抗联合仑伐替尼对微卫星稳定（非MSI-H/pMMR）子宫内膜癌患者同样有效。
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帕博利珠单抗联合化疗，已证明可显著改善多种实体瘤的无进展生存期和总生存期。究其原因：
一是微卫星不稳定导致肿瘤中抗原多样性增加；
二是化疗药物可以提高肿瘤细胞的免疫原性，包括：
◆促进髓源性抑制细胞凋亡
◆诱导免疫原性细胞死亡增加肿瘤抗原交叉呈递
◆抑制STAT6信号通路增强树突状细胞活性
◆细胞毒淋巴细胞/调节性T细胞增加
因此，该临床试验对比帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗，用于子宫内膜癌治疗效果的同时，根据免疫组化，将入组患者分为错配修复蛋白缺失（dMMR）和错配修复蛋白正常（pMMR）两组，并进一步评估两种治疗方案在两组患者中的疗效。
该试验在四个国家（美国、加拿大、日本和韩国）395个中心进行。2019年7月至2022年12月，共入组816例患者，其中dMMR组225例，pMMR组591例；588例患者数据可用于疗效评价。
dMMR组中位随访时间为12个月，pMMR组7.9个月。进行初步分析时，dMMR组39.6%的患者、pMMR组41.8%的患者仍在接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗；57%的患者因疾病进展停用帕博利珠单抗或安慰剂。
dMMR组12个月随访数据分析发现，帕博利珠单抗治疗，患者疾病进展或死亡风险比接受安慰剂治疗低70%；同样，在pMMR组，中位随访7.9个月，接受帕博利珠单抗和安慰剂的中位无进展生存期分别为13.1个月和8.7个月（HR 0.54；95% CI，0.41-0.71; P＜0.001）。
进展或复发子宫内膜癌无进展生存期
错配修复蛋白缺失（dMMR）（图A）、错配修复蛋白正常（pMMR）（图B）
不良反应
◆dMMR组， 98.2%接受帕博利珠单抗治疗和99.1%接受安慰剂治疗的患者，发生了任何原因的导致的不良事件。
◆pMMR组，两个治疗队列不良反应的发生率分别是93.5%和93.4%。
◆dMMR组，63.3%接受帕博利珠单抗治疗和47.2%接受安慰剂治疗的患者，观察到≥3级不良事件。
◆pMMR组，两个治疗队列≥3级不良事件发生率分别是55.1%和45.3%。
一线免疫治疗联合化疗 可改善子宫内膜癌患者预后
基于该3期临床试验，发现与安慰剂组相比，标准化疗联合帕博利珠单抗，随后帕博利珠单抗维持治疗，可降低dMMR子宫内膜癌患者70%的疾病进展或死亡风险，对于pMMR患者，可降低46%的风险。这些数据表明，晚期或复发性子宫内膜癌患者一线治疗中纳入免疫治疗，无论MMR状态或组织学结果如何，都能改善预后。以往PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗复发或转移性pMMR子宫内膜癌患者的临床试验，对预后的改善有限。
该临床试验中，两个MMR组疗效曲线，从治疗早期开始分离直至整个随访过程。大多数亚组观察到了生存获益，包括既往接受过辅助放化疗的患者及罕见组织学亚型患者。对于新诊断、晚期或复发性dMMR子宫内膜癌患者，帕博利珠单抗联合化疗是否比帕博利珠单抗单药治疗效果更优，有待进一步研究。
帕博利珠单抗似乎不会增加联合化疗相关不良事件的发生频率。此外，在子宫内膜癌患者中，免疫相关不良事件发生率并不高于先前帕博利珠单抗单药治疗的观察结果。
该试验的一个局限性是随访时间相对较短。尽管dMMR和pMMR队列无进展生存期的主要疗效分析符合方案设定的标准，但安全性和疗效监测仍在进行中。
该研究结果表明，对于dMMR和pMMR子宫内膜癌患者，帕博利珠单抗联合化疗并继续维持治疗，无进展生存期明显优于安慰剂。
参考资料
Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 27. doi: 10.1056/NEJMoa2302312. Epub ahead of print. PMID: 36972022.
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