作者：星云基因
上篇文章我们详细介绍了成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床诊断，今天我们再详细介绍一下成人ALL的临床治疗。
ALL的治疗分为诱导治疗（部分病例需要预治疗）、缓解后的巩固强化治疗、维持治疗等几个阶段及髓外白血病［主要是中枢神经系统白血病（CNSL）］的诊断和治疗。
Ph-- ALL的治疗
（一）诱导治疗
1）治疗原则
年轻成人和青少年患者（＜40岁，AYA）：
①临床试验；
②儿童特点联合化疗方案（优先选择）；
③多药联合化疗方案。
成年患者（≥40 岁）：
①＜60 岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；
②≥60岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗，或长春碱类、糖皮质激素方案诱导治疗 。
临床试验：如常规、前瞻性系统治疗方案；CD20阳性的B-ALL患者可以采用化疗联合抗CD20单克隆抗体的治疗方案；其他有科学依据的探索性研究方案等。
2）治疗方案
一般以4周方案为基础。年轻成人和非老年ALL至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（如 VDP、 VIP）诱导治疗。
推荐采用 VDP 联合门冬酰胺酶（ASP：大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酰胺酶）［可再联合环磷酰胺（CTX）］组成的VD（C）LP方案，鼓励开展临床研究。
也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用（连续2～3 d，第 1、3 周；或仅第 1 周用药）；也可以每周用药 1 次（每周的第1天）。
（二）CR后的治疗
1）治疗原则
年轻成人和青少年患者：
①继续多药联合化疗（尤其是 MRD 阴性者）；
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②异基因造血干细胞移植（allo-HSCT：诊断时高白细胞计数、伴预后不良遗传学异常的B-ALL，T-ALL）。
成年患者：
①＜60 岁的患者，继续多药联合化疗（尤其是MRD阴性者）；或考虑allo-HSCT（尤其是诊断时高白细胞计数、伴预后不良遗传学异常的B-ALL，T-ALL）。
②≥60岁体能状态好的患者可采用多药联合化疗，伴不良预后因素者可考虑减低剂量预处理的allo-HSCT；不适合强烈治疗者（高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等）可考虑低强度化疗。
各年龄组诱导缓解后MRD阳性的B-ALL患者可以采用CD19/CD3双抗（Blinatumomab，贝林妥欧单抗）清除残留病细胞后行allo-HSCT，或直接行allo-HSCT；也可以进行探索性研究。
2）治疗方案
缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物组合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、MTX、Ara-C、6-MP、ASP等。
缓解后治疗可以包括1～2 个疗程再诱导方案（如 VDLP 方案），MTX 和 Ara-C为基础的方案各2～4个疗程。在整个治疗过程中应强调参考儿童 ALL 方案的设计，强调非骨髓抑制性药物的应用（包括糖皮质激素、长春碱类、ASP）。
（三）维持治疗
ALL患者强调维持治疗，基本方案：6-MP 60～75 mg/m2 每日1次，MTX 15～20 mg/m2 每周1次。
（四）特殊类型ALL的治疗
1. ETP-ALL的治疗：目前的经验证明采用ALL的传统诱导治疗方案（如VDCLP等）治疗ETP-ALL的 CR 率低、缓解质量差（MRD偏高）；单纯化疗的长期生存率低。诱导治疗疗效不理想的患者应及时调整含Ara-C的方案治疗（或其他试验性研究方案），取得CR后尽快行allo-HSCT 。
2. BCR- ABL1样 ALL 的治疗：BCR- ABL1样ALL 的重要特点是存在涉及BCR-ABL1外的其他酪氨酸激酶的易位（形成多种融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信号通路基因突变。可以根据不同的分子学特点联合相应的靶向药物治疗，如涉及ABL系列融合基因的患者可以联合达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；涉及JAK2 家族或 JAK-STAT 通路异常的患者可以联合JAK2抑制剂芦可替尼治疗。用药方法可以参考Ph+ -ALL中TKI的使用方法。
BCR-ABL1 样ALL预后较差 ，应及早行allo-HSCT。
Ph+ - ALL的治疗
（一）非老年（年龄＜60岁，包括＜40岁和≥40岁的患者）Ph+ - ALL的治疗
1）诱导治疗
（1）治疗原则：
①临床试验。
②多药化疗+TKI治疗。
③TKI+糖皮质激素±长春碱类。
（2）治疗方案：
诱导化疗和Ph- -ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（如 VDP）诱导治疗，可以联合 CTX（组成VDCP方案）；鼓励进行临床研究。一旦融合基因筛查（PCR方法）或染色体核型/ FISH 证实Ph/BCR-ABL1 阳性 ALL（应明确转录本类型——P210、P190 或少见类型转录本）则进入Ph＋-ALL治疗流程，不再应用ASP。
自确诊之日起即加用（或根据方案设计尽早开始）TKI，推荐药物及剂量：达沙替尼 100～140 mg/d、伊马替尼 400～800 mg/d 等；优先推荐 TKI 持续应用的用药方式。对粒细胞缺乏（尤其是中性粒细胞绝对值＜0.2×109 /L）持续时间较长（超过1周）、出现感染发热等并发症时，可以临时停用TKI，以减少患者感染风险。
2）CR后的治疗
Ph+ -ALL的缓解后治疗原则上参考一般Ph- -ALL的治疗（但可以不再使用ASP），应保证TKI的用药（TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束）；无条件应用TKI或多种TKI不耐受的患者按一般Ph- -ALL的方案治疗。非老年Ph+ -ALL的缓解后化疗强度应有一定的保证（基本同 Ph- - ALL）。
3）维持治疗
（1）可以应用TKI治疗者，采用TKI为基础的维持治疗（可以联合 VCR、糖皮质激素，或 6-MP 和MTX，或干扰素），至CR后至少2年。
（2）不能坚持TKI治疗者，采用干扰素（可以联合VCR、糖皮质激素）维持治疗，300 万 U/次，隔日1次，缓解后至少治疗2年。或参考Ph- -ALL进行维持治疗。
（二）老年Ph+ - ALL（年龄≥60岁）的治疗
老年Ph+ -ALL的治疗原则以TKI为基础，化疗参考老年 Ph- -ALL。TKI 优先推荐持续应用，至维持治疗结束 。
1）诱导治疗
（1）临床试验。
（2）低强度治疗：TKI+糖皮质激素±长春碱类。
（3）中等强度治疗：TKI+多药化疗（如 EWALL方案、CALGB10701方案）。
（4）高强度治疗：TKI + Hyper-CVAD方案（Ara-C剂量减为1 g/m2 ）。
2）CR 后的治疗
继续 TKI +糖皮质激素，或TKI+化疗巩固（可以参考上述方案的缓解后治疗）。有移植意愿、合适供者的患者（尤其是伴有其他预后不良因素者）可以选择allo-HSCT。
3）维持治疗
基本和年轻患者相同，采用TKI为基础的维持治疗。
CNSL的诊断和治疗
中枢神经系统白血病（CNSL）是急性白血病（尤其是ALL）复发的主要根源之一，严重影响ALL的疗效。诊断时有神经系统症状者应先进行头颅影像学检查（CT或MRI 检查），排除出血或占位性病变后再考虑腰穿，无神经系统症状者按计划进行 CNSL 的预防。有条件的医疗机构应尽可能采用流式细胞术进行脑脊液检测。
确诊CNSL的ALL患者，尤其是症状和体征明显者，建议先行腰穿、鞘注，每周2次，直至脑脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅+脊髓放疗）。建议头颅放疗剂量 2000～2400 cGy、脊髓放疗剂量1800～2000 cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。
难治复发ALL的治疗
（一）难治复发Ph- -ALL
难治复发Ph- -ALL的治疗目前无统一意见，可以选择的方案如下 。
1. 临床试验：如新药临床试验，各种靶点的CAR-T 细胞治疗（如靶向 CD19、CD22、CD20 的单靶点或双靶点CAR-T 细胞治疗B-ALL，靶向 CD7的 CAR-T 细胞治疗T-ALL 等）及研究者发起的临床研究（如CD38单抗治疗CD38阳性的ALL，西达本胺为基础的T-ALL 方案，BCL-2 抑制剂的应用等）等 。
2. 难治复发 B-ALL 可以考虑 CD19/CD3 双抗（Blinatumomab，贝林妥欧单抗）、CD22抗体偶联药物（IO）为基础的挽救治疗。
3. CD20阳性B-ALL患者可以联合CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗（如MopAD方案）。
4. 强化的Hyper-CVAD方案。
5. 中大剂量Ara-C为主的联合化疗方案（如氟达拉滨联合Ara-C方案）。
6. 其他联合化疗方案（如Vp16、异环磷酰胺、米托蒽醌方案）。
7. T-ALL 可以采用奈拉滨（Nelarabine）单药或奈拉滨为基础的治疗。
（二）难治复发Ph+ -ALL
1. 临床试验：如新药临床试验，各种靶点的 CAR-T 细胞治疗（如靶向 CD19、CD22、CD20 的单靶点或双靶点CAR-T细胞等）及研究者发起的临床研究（如BCL-2抑制剂的应用等）等。
2. 规范应用TKI为基础的治疗中复发、难治的患者：以ABL1激酶区突变结果、前期用药情况为依据，选择合适的TKI药物。可以继续联合化疗（参考初诊患者的诱导治疗方案）。
3. CD19/CD3双抗、CD22抗体偶联药物为基础 的挽救治疗。
4. 无敏感TKI 选择的患者可以采用复发难治 Ph- -ALL的治疗方案。
无论是 Ph- -ALL 还是 Ph+ -ALL，在挽救治疗的同时即应考虑造血干细胞移植，及时寻找供者，尽快实施allo-HSCT。
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