Angew：从氮气直接合成含氮有机化合物_氮气_高效_有机化合物

本文转自“XMOL资讯”： 【有机】北京大学席振峰/魏俊年团队和大连化物所陈萍/郭建平团队合作Angew：从氮气直接合成含氮有机化合物

氮气是空气的主要成分，是物质世界和生命物质中氮元素最重要最丰富的来源，发展温和高效的方法将氮气分子中的氮引入到有机分子骨架中，一直是化学家们不懈追求的目标。但由于氮气分子极端的化学稳定性，其高效活化与转化面临着巨大挑战。目前，几乎所有的含氮有机化合物都是以工业合成氨为基础原料制备的（图1a），工业合成氨技术是人类科学技术上的一项重大突破，奠定了现代农业的基础，但高能耗高污染等问题使其难以符合当今人类社会可持续发展的需求。同时，许多重要的含氮有机化合物以氨为基础原料出发制备非常繁琐。因此，如果能不经过氨中间体，利用氮气直接构建含氮有机化合物，将具有极其重要的经济效益和基础科学意义。

图1. 合成含氮有机化合物的策略

在之前的工作中， 北京大学席振峰/魏俊年团队和 中国科学院大连化学物理研究所陈萍/郭建平团队合作，通过多相化学合成方法，将氮气分子、膨胀石墨和LiH反应，高效实现了活性氮物种“ Li2 CN2 ”的克级规模制备 ( Natl. Sci. Rev . 2022, 9 , nwac168, 点击阅读详细 )，并在此基础上，以 Li2 CN2 为合成子，采用均相合成的策略，将 Li2 CN2 原位转化为尿素 CO(NH2 )2 ，并进一步高效合成了RNA/DNA结构单元胸腺嘧啶和胞嘧啶，初步展示了多相-均相相结合策略研究范式的优越性。该方法也是目前工业合成氨之外氮气直接利用的具有实际应用意义的途径。

在这篇最新工作中，两个研究单位深入合作，进一步 探索了 Li2 CN2 的化学反应性，揭示了 Li2 CN2 可以作为合成子参与到多种有机反应中，包括取代反应、过渡金属催化偶联反应及环化反应等 (图1b)。利用 Li2 CN2 为合成子，作者 从氮气出发，高效构建了双取代的氰胺、碳二亚胺、芳基取代的氰胺以及三唑等重要含氮有机化合物。特别地，如果利用氮15标记的氮气为起始原料，可以便捷地构建含氮15标记的有机分子，相应结果展现了该策略巨大的应用前景。

在本文中，作者首先选用苄溴为反应模板底物，探索了与氮活性物种 Li2 CN2 的取代反应，发现在以DMF为溶剂室温的条件下能够以89%的产率获得目标产物 3a。在确定最优反应条件之后，作者对苄基溴的底物范围进行了考察（图2），结果表明不管底物芳环上带有供电子基团还是拉电子基团，都能以较高的收率获得目标产物（ 3a-3j），体现了优秀的官能团兼容性。此外，杂环苄基溴代物在标准的条件下也能很好转化，得到相应产物（ 3k-3m）。随后，作者对α-羰基烷基溴的适应性范围也进行了探究，发现如果使用一级或二级α-羰基烷基溴代物，能够得到双取代的氰胺化合物（ 3p-3r），如果使用三级α-羰基烷基溴代物，则不能得到目标产物。如果在在反应中加入当量的水，能以72%的产率获得产物 3s。接下来，作者尝试了 Li2 CN2 与未活化烷基卤代物的反应（ 3t-3x），发现烷基碘代物的反应活性高于烷基溴代物，且除了三级卤代物（ 3x）之外都能以中等的收率获得目标产物（ 3t-3w）。特别地，当使用环己基碘作为亲电试剂时，在反应中能观察到少量碳二亚胺型产物 (3w')的生成。最后，如果利用 Li2 CN2 与氯硅烷反应，可以得到碳二亚胺型产物( 3y'、3z'和 3az')。

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图2. Li2 CN2 与亲电试剂的反应

接下来，作者对 Li2 CN2 与芳基碘的铜催化偶联反应进行了探究（图3b），苯环上不同位置带有供电子基团（甲基、甲氧基）或拉电子基团（氟、氯）的芳基碘代物作为原料时，都能以中等收率得到目标产物（ 5a-5e, 5g-5j）。遗憾的是，当苯基对位有强拉电子基团如硝基时，无法得到目标偶联产物。与以氨为基础原料的传统方法对比（图3a），该策略极大简化了合成路线，展现出了高效的步骤经济性。此外，作者进行了控制实验，当使用氰胺代替 Li2 CN2 时，在标准的反应条件下不能获得目标产物 5a（图3c），排除了 Li2 CN2 与水反应生成氰胺中间体的可能路径。

图3. 铜催化偶联反应合成N-芳基氰胺化合物

最后，作者还成功实现了 Li2 CN2 与1,3-偶极子（肼酰氯）的[3 + 2]环化反应。从氮气出发，只需两步就能高效的构建具有生物活性骨架的三唑类化合物（图4）。同时，作者也对该反应也进行了底物范围的考察，发现不管末端是芳基取代的底物，还是烷基取代的底物，都能够以较高的收率生成目标产物（ 7a-7k），该策略表现出了优良的底物适应性及官能团兼容性。

图4. Li2 CN2 与肼酰氯的[3 +2]环加成反应

氮15标记的分子在人体代谢、药物疗效、疾病诊断等方面具有广阔的应用前景。目前这些重要的分子大多是以氮15标记的氯化铵为起始原料制备获得，存在制备条件苛刻及合成步骤繁琐等问题。在该工作中，作者利用氮15标记的氮气分子为氮源，高收率的得到了氮15标记的 Li2 CN2 ，并在此基础上，高效实现了多种复杂氮15标记化合物的合成（图5），为具有生物活性氮15标记分子的构建提供了一条全新思路。

图5. 一些代表性N15化合物的合成

小结

本文作者首次提出了多相-均相化学相结合的研究策略，从氮气出发制备了高活性氮物种 Li2 CN2 ，并将它作为合成子高效构建了多种重要含氮有机化合物。该研究范式的提出开辟了工业合成氨之外氮气直接利用的新途径，同时也有望开启固氮化学的新篇章。该工作在线发表在 Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是北京大学化学学院博雅博士后 吴礼军，文章的通讯作者是北京大学 席振峰教授/ 魏俊年副研究员和大连化物所 陈萍教授。该研究由国家自然科学基金委“空气主份转化化学”基础科学中心项目资助。

From Dinitrogen to N-Containing Organic Compounds: Using Li2 CN2 as a Synthon

Li-Jun Wu, Qianru Wang, Jianping Guo, Junnian Wei*, Ping Chen*，Zhenfeng Xi*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202219298

导师介绍

魏俊年，北京大学化学与分子工程学院副研究员。2010年和2015年先后于北京大学化学与分子工程学院取得学士和博士学位，随后于美国加州大学洛杉矶分校和美国加州大学旧金山分校从事博士后研究工作，2020年9月入职北京大学化学院。主要从事氮气的活化与转化研究，致力于实现温和条件下利用氮气高效合成含氮有机化合物。

席振峰，北京大学化学与分子工程学院教授，中国科学院院士。1983年本科毕业于厦门大学化学系，1989年硕士研究生毕业于南京大学配位化学所、郑州大学和河南化学所，1996年博士研究生毕业于日本分子科学研究所。曾先后在河南化学研究所金斗满研究室、日本北海道大学触媒化学研究所高桥保研究室、日本北海道大学药学部学习或工作，1998年入职北京大学化学院。 科研领域及兴趣：氮气的活化与转化，致力于实现温和条件下直接从氮气高效合成含氮有机化合物。研究内容涉及金属有机化学、配位化学、光化学、电化学、有机合成化学及催化等。

陈萍，中科院大连化学物理研究所研究员。1997年于厦门大学获得博士学位，毕业后受聘于新加坡国立大学，历任 Research Fellow、Senior Research Fellow、Assistant Professor 和 Associate Professor 。2008年作为特聘研究员带领其团队加入大连化物所。长期从事氢化物材料介导氮气分子活化转化研究，致力于实现温和条件下氮分子的高效转化。