百亿级RSV疫苗赛道，谁会欢喜谁会忧？_疫苗_蛋白_病毒

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一、RSV感染，婴儿与老人的潜在杀手

RSV 是一种常见的呼吸道病毒，一般会引起感冒样症状，RSV 感染主要发生在秋季、冬季和春季。这种病毒是导致5 岁以下的幼儿和65 岁以上的老年人感染严重呼吸道疾病的主因之一。RSV主要感染气道上皮细胞并在细胞内进行复制，引起气道上皮细胞坏死、脱落以及粘膜腐脱，伴随大量的炎症介质释放，启动免疫和病理反应，使气道上皮结构遭到破坏和功能发生缺陷，成为引起相关疾病的始动环节。患者初期症状类似感冒，但如果不及时控制感染，疾病将迅速发展为有生命危险的严重下呼吸道感染，同时还可能会引发后续的哮喘和毛细支气管炎。

对绝大多数青年人而言，RSV通常会引起轻微的、类似感冒的症状，但对婴幼儿和老年人而言，则成了一种可以致命的疾病。据不完全统计，全世界每年约有3 400万5岁以下儿童遭受RSV的感染，其中约有340万儿童住院，16～20万儿童死亡，约有99% RSV感染的致死病例发生在中低收入的发展中国家；老年人的感染风险更高，每年大约3%-7%的60岁以上老年人会受到RSV感染。

RVS的基因组结构为非节段性单股负链RNA，基因组全长约为15.2kb，编码11个蛋白质，包括8种结构蛋白（F、G、M2-1、M2-2、 SH、N、P、L）和 3 种非结构蛋白（NS1、NS2、NS3）。其中融合蛋白（F）和粘附蛋白（G）是两个主要的包膜糖蛋白，F为典型的I型糖蛋白，经细胞蛋白酶裂解为F1和F2后具有生物学活性，能使病毒包膜与宿主细胞膜融合形成多核巨细胞，G蛋白为II型糖蛋白，能与宿主细胞膜受体结合，介导病毒进入宿主细胞内。相对于G蛋白，F蛋白变异少，相对稳定，因此是药物开发的重要靶点。

早前，科研人员对RSV 疫苗进行了60 多年的研发，至今仍无商品化的疫苗。2013 年，MCLELLAN 等对F蛋白进行优化改造，获得了稳定的，融合前F蛋白（Pre-F），并发现了新的中和抗体表位ø，Pre-F特有的抗原表位ø产生中和抗体的活性最强，较针对其他表位产生的抗体中和活性高几十倍，该成果被评为2013 年度科学十大进展之一。2013 年前，RSV 疫苗均是针对融合后F蛋白（Post-F）设计研发的，这或许解释了疫苗失败的原因。继此，疫苗研发策略和种类迅速增多。

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二、RSV 的疫苗类型

鉴于不同的易感人群和免疫对象的特点，研究人员有针对性地设计了多种RSV 疫苗类型，包括减毒活疫苗、载体疫苗、亚单位疫苗和颗粒疫苗。其中亚单位疫苗和纳米颗粒疫苗适用于孕妇和老人，减毒活疫苗、载体疫苗和部分亚单位疫苗有望用于婴幼儿。

（一）减毒活疫苗

减毒活疫苗通过滴鼻免疫，疫苗毒株在上呼吸道中进行复制，不受母体抗体影响，并能激活黏膜免疫，阻断RSV 感染，适用于新生儿免疫。自20 世纪60 年代灭活疫苗的临床试验失败后，科学家开始注重减毒活疫苗的研发，早期应用传统的病毒减毒技术筛选温度敏感型减毒疫苗，包括冷传代和化学诱变技术，近年来反向遗传技术应用越来越广泛。然而，减毒活疫苗使用过程中存在毒力恢复的风险，如果病毒复制能力过度减少可使其免疫原性丧失，因此研发过程必须兼顾疫苗的安全性和免疫原性。另外，减毒活疫苗存在与自然感染病毒之间重组而重新恢复致病性的风险，通常通过密码子优化和氨基酸突变降低回复突变的产生。代表药物为赛诺菲开发的LID/ΔM2-2/1030s、Meissa开发的MV-012-968。

减毒活疫苗制备主要通过改变或删除与病毒毒力相关基因而获得。另一种构建减毒活疫苗的策略是缺失与病毒毒力不相关的基因而得到的减毒活疫苗。

（二）载体疫苗

载体疫苗的优势在于可以高效地激活宿主天然免疫和适应性免疫。目前常用的载体包括病毒载体如甲病毒属、腺病毒、修饰的痘苗安卡拉病毒(MVA) 、新城疫病毒、仙台病毒和副流感病毒等; 细菌载体如重组卡介苗、沙门氏菌和格氏链球菌等。与减毒活疫苗类似，病毒载体疫苗可刺激机体产生包括呼吸道黏膜Ig A抗体在内的体液、细胞和固有免疫；最常用的载体是腺病毒。然而，宿主体内存在的抗载体免疫可能会为这些疫苗的临床应用带来挑战。代表疫苗为强生的腺病毒载体疫苗JNJ-64400141、Bavarian Nordic与优锐医药共同开发的MVA-BN RSV。

（三）亚单位疫苗

亚单位疫苗适合用于主要是感染过RSV的孕妇、老年人。由具有免疫原性的RSV蛋白组成，多采用F蛋白，少数采用G蛋白或SH 蛋白，抗原成分较少，且在体内不能复制，一般来说免疫原性较差，须添加佐剂或多次接种来诱导持续的免疫应答。由于安全性高，制备相对简单，亚单位疫苗是目前研究最多的RSV 疫苗类型，代表药物为辉瑞的PF-06928316、GSK开发GSK3003891A。

早期的RSV 亚单位疫苗是从病毒培养液中纯化的F蛋白( PFP) ，以氢氧化铝和磷酸铝为佐剂在不同人群中进行了免疫效果检测，可以激活相应的免疫反应。随着RSV F 蛋白结构分子生物学研究的深入，研究人员发现融合前构象的F 蛋白可以激活更高效的中和抗体。

（四）颗粒疫苗

颗粒疫苗包括病毒样颗粒( VLP) 疫苗、类病毒颗粒疫苗和纳米颗粒疫苗。VLP 是非复制型的、非感染性的、由病毒蛋白自包装组成的颗粒，其优点是在没有佐剂的情况下依然可以高效激活适应性免疫和天然免疫。纳米颗粒疫苗利用纳米技术在纳米微球表面展示数量确定的、并具备相应空间构象的亚单位抗原，模拟宿主-病毒表面的相互作用，激活免疫系统，预防病毒感染。目前处于领先地位的是由Novavax公司研制的ResVax，以及Icosavax的IVX-121。

三、百亿赛道，多家抢跑，各有千秋

目前，全球尚没有任何RSV疫苗上市，但2022年或许是RSV疫苗具有里程碑意义的1年，也将是人类开启用疫苗对抗RSV具有划时代意义的1年，各家RSV疫苗的III期效力积极数据陆续公布。

据灼识咨询研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。其中针对儿童的RSV药物预计将从2020年的18亿美元增至2030年的117亿美元，将占全球RSV药物市场的91.1%。

中国RSV药物市场预计将自2020年的520万美元大幅增至2030年的15亿美元，年复合增长率为75.8%，其中针对儿童的RSV药物预计约占整个中国RSV药物市场的89.4%。

据不完全统计，目前在研的RSV疫苗接近70种，研究企业包括GSK、Moderna、强生、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等知名企业，与此同时，国内企业艾美疫苗、优锐医药、艾棣维欣、蓝鹊生物、三叶草生物、沃森生物等也均在该领域进行布局。

临床阶段的RSV疫苗管线

（一）国际巨头重金布局

1、GSK

GSK是RSV领域研发最领先的企业之一，目前管线中，II期以上阶段在研RSV疫苗数量最多。其中，GSK3844766A（RSVPreF3 OA）是针对老年人RSV开发的候选疫苗，由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专有佐剂AS01组合而成，老年人疫苗数据优于辉瑞PF-06928316 (非头对头)，保护率可能更高。GSK3888550A则开发用于母体免疫。除此以外，GSK3389245A（ChAd155-RSV）是利用病毒载体ChAd155 表达F、N 和M2-1 蛋白获得，在RSV血清阳性的成年人（18 ~ 45 岁）中，免疫ChAd155-RSV 后60 d，血清中和抗体滴度增加2. 3 倍，并具有良好的安全性；目前，公司已经开展ChAd155-RSV针对血清阴性婴幼儿的Ⅲ期临床试验。然而，GSK3003891A则由于选择pre-F作为抗原，在完成I期临床研究取得初步结果后，II期研究开展不久就于2017年宣布终止。

近日，GSK宣布，旗下针对60岁及以上成年人的GSK3844766A获得了来自美国食品药品管理局（FDA）旗下疫苗与相关生物制剂顾问委员会（VRBPAC）的安全认证，以12：0支持该疫苗的有效性，并以10：2的投票数支持了其安全性。预计在2023年5月3日之前做出批准决定，该疫苗有可能成为第一个批准用于老年人的RSV疫苗。根据发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的数据显示：在一项3期试验中，在6.7个月的中位随访中，GSK3844766A对RT-PCR确诊的RSV相关下呼吸道疾病的效力为82.6%；其中对严重RSV相关下呼吸道疾病（根据临床症状或由研究者评估）的效力为94.1%，对RSV相关急性呼吸道感染的疫苗效力为71.7%。

2、辉瑞

PF-06928316（RSVpreF）是辉瑞针对RSV开发最为靠前的药物，根据美国国立卫生研究院（NIH）所建立的RSV融合前（prefusion）F蛋白晶体结构所制造，此融合前蛋白为RSV病毒用以进入人体细胞的F蛋白的主要形态。PF-06928316通过怀孕妇女产生主动免疫，进而预防婴幼儿自出生起至六个月出现RSV引起的MA-LRTI和严重性MA-LRTI。

近日，辉瑞宣布VRBPAC以7：4的投票结果，认为现有数据足以支持PF-06928316的安全性，同意推荐其适用于60岁以及上的成年人，PDUFA日期为2023年5月。2022 年12 月，辉瑞向FDA 提交PF-06928316的上市申请并纳入优先审评，用于预防60岁及以上人群出现由RSV 引起的下呼吸道疾病（MA-LRTI）。2023年2月，FDA再次授予PF-06928316优先审评资格，通过怀孕妇女产生主动免疫，进而预防自出生起至六个月大的婴儿出现RSV引起的MA-LRTI；这项BLA的PDUFA日期为2023年8月。若获批，此疫苗将会成为使用于怀孕妇女，以避免婴儿出生后感染RSV相关疾病的首款疫苗。

同样作为RSV疫苗，GSK-3844766A与PF-06928316都有望于今年获批，相较而言，PF-06928316拥有3个在研适应症，比GSK-3844766A更多；在孕妇人群中，目前也仅PF-06928316获得三期临床的成功。

以辉瑞于2022年11月公布的PF-06928316在孕妇人群中开展的临床为例，中期分析结果显示，在婴儿出生后的前90天内，RSVpreF对严重MA-LRTI的保护效力达到81.8%，6个月随访期内的效力为69.4%，显著优于安慰剂组；但对MA-LRTI的保护效力为57.1%，6个月随访期内的效力为51.3%，与安慰剂组无显著性差异。

3、杨森

JNJ-64400141（Ad26.RSV.preF）是公司应用腺病毒载体（Advac）开发了一种RSV候选疫苗，该疫苗应用人腺病毒26和35 型载体（Ad26 和Ad35）表达F 蛋白，肌肉注射免疫棉鼠或猕猴均可诱导持久的体液和细胞免疫应答。Ⅱ期临床试验显示，在年龄≥65岁成人以1:1的比例随机分配接种疫苗或安慰剂，主要终点是首次发生符合病例3项定义之一的RSV介导的下呼吸道疾病：有≥3种下呼吸道感染症状（定义1），有≥2种下呼吸道感染症状（定义2），以及有≥2种下呼吸道感染症状或≥1种下呼吸道感染症状并且至少1种全身症状（定义3）。

结果显示：病例定义1、2和3，疫苗效力分别为80.0%（94.2%置信区间[CI]，52.2~92.9）、75.0%（94.2% CI，50.1~88.5）和69.8%（94.2% CI，43.7~84.7）；接种疫苗后，RSV A2中和抗体滴度从基线到第15天增加了12.1倍，这一结果与其他免疫原性检测结果一致。疫苗组发生需要报告的局部和全身不良事件的参与者百分比高于安慰剂组（局部，37.9% vs. 8.4%；全身，41.4% vs. 16.4%）；大多数不良事件的严重程度为轻至中度。疫苗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似。说明Ad26.RSV.preF具有免疫原性，可预防RSV介导的下呼吸道疾病。

4、Moderna

mRNA-1345 是一款编码病毒稳定融合前F 糖蛋白的mRNA 疫苗，与融合后状态相比，可引起更优的中和抗体反应。它使用与Moderna 的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP）递送，包含优化的蛋白和密码子序列。此前，美国FDA已授予mRNA-1345快速通道资格和突破性疗法认定，用以帮助60 岁以上成人预防RSV。

2023年1月，Moderna公布了mRNA-1345的三期临床，数据显示：研究达到主要终点，预防60 岁及以上RSV 相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%；在安全性上，药物耐受性良好，没有发现安全隐患。目前最常见的不良反应为轻度或中度，包括注射部位疼痛、疲惫、头痛、肌痛、和关节痛。同月， FDA授予mRNA-1345突破性疗法称号，用以预防60岁以上成人罹患呼吸道合胞病毒相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）。

如果针对“2种或更多RSV相关RSV-LRTD”作为效力研究终点，GSK最高为94.1%，其次是Moderna的83.7%，辉瑞的为66.7%。当然该数据不是头对头研究的数据，需谨慎解读。但Moderma认为，mRNA-1345所提供的初始保护，以及免疫力持久性会更优。

（二）未抢头把交椅，另有开发巧思

1、Icosavax

IVX-A121是二价呼吸道合胞病毒 （RSV） 和人类偏肺病毒感染症(HMPV) VLP 候选疫苗。2023年2月，FDA授予IVX-A121快速通道指定，用于预防60岁及以上老年人的RSV。2022年12月，Icosavax公布IVX-A121用于预防老年人RSV感染的早期临床数据，结果显示：（1）在第六个月时，IVX-121显示出持续的免疫反应；接种后第180天，针对RSV-A的抗体几何平均滴度（GMT）维持在接种后第28天时的GMT的64%-98%。在安全性上，药物具有良好的耐受性，没有观察到安全问题。消息公布后，股价三个交易日涨超137%。

2、Codagenix

CodaVax-RSV是一款减毒活鼻内RSV疫苗，2022年11月获FDA快速通道指定。由于CodaVax-RSV由于采用了基因编辑的方式，可防止野生型回归，加上鼻内给药途径；临床前动物模型中显示，CodaVax-RSV具有广泛的全身和粘膜免疫力，安全性更可靠。

四、国内新秀发力紧追

1、优锐医药

MVA-BN RSV是由Bavarian Nordic开发的一种基于MVA-BN载体的疫苗，能够进入哺乳动物细胞，表达病毒蛋白，但是不能复制。MVA-BN RSV表达5种不同的RSV抗原，能够同时覆盖A型和B型RSV，2022 年3月，优锐医药宣布与丹麦疫苗公司Bavarian Nordic签订许可协议，获得开发、生产和商业化Bavarian Nordic呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗MVA-BN的独家权利。优锐医药将承担这些地区的所有开发费用，并计划进行Ⅰ期和Ⅲ期临床试验，用于在中国提交上市申请；Bavarian Nordic将负责疫苗商业化生产和供应。

优锐医药的研发管线

2022年2月，FDA已授予候选疫苗MVA-BN RSV突破性疗法认定，用于60岁或以上成人的主动免疫，以预防RSV引起的下呼吸道疾病。该认定是基于MVA-BN RSV获得的积极初步临床试验结果，研究显示：试验达到其主要终点，即与安慰剂组相比，接种疫苗组受试者的病毒载量显著降低；同时，受试者中与RSV感染相关的临床症状显著减轻，在预防症状性RSV感染方面表现出可高达79%的疫苗效力。

2、艾棣维欣

艾棣维欣的ADV110是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于II期临床阶段。2021年6月，艾棣维欣宣布ADV110于澳洲顺利完成II期临床研究首批受试者接种。此前，艾棣维欣在澳大利亚完成了ADV110的I期临床试验，研究结果表明ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。艾棣维欣是一家创新疫苗公司，依托成熟的内部技术平台开发了高价值预防性及治疗性疫苗管线，适应症包括针对新型冠状病毒、RSV及乙肝病毒 (HBV) ，病毒相关肿瘤等，这些疾病均为医疗需求远未得到满足的疾病。

艾棣维欣的研发管线

2023年注定了将是RSV疫苗取得突破的一年。流感病毒、新冠病毒和RSV可能同步流行、出现三重大流行的情况下，RSV这种在新冠疫情大流行后影响婴幼儿、老年人的病毒迫切需要有效的防治手段。希望在新的一年，坎坷发展了60年的RSV疫苗能书写一个圆满的结局。

参考资料

1、各公司官网

2、Papi A, Ison M G, Langley J M, et al. Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine in Older Adults[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(7): 595-608.

3、祖向阳, 高伟娜, 杜喆,等. 呼吸道合胞病毒疫苗的研究进展[J]. 中国疫苗和免疫, 2018, 24(2):6.

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