王玉田
加拿大皇家科学院院士
深圳理工大学生命健康学院院长
应同写意邀请，加拿大皇家科学院院士，深圳理工大学生命健康学院院长王玉田教授在“2022深圳国际生物医药产业创新发展大会” 上做了关于《多肽介导的溶酶体和蛋白酶体降解内源性蛋白质技术在脑科学研究和脑疾病药物开发中的应用》报告，本文系根据报告内容整理。
全球中枢神经疾病带来的经济负担每年约7万亿元，且增长不断加快。但鉴于脑神经系统是十分复杂的，因此神经药物的开发难度很大。
简单来说，在我们的大脑中，就有高达860亿个神经元细胞，它们彼此之间还要连接形成网络，每个神经元又可以形成千万种的连接，复杂度导致缺乏靶向和高效的对因治疗手段。
开展神经领域的创新药物研究，仍是当前重大紧迫的社会医疗需求。
随着科技发展，科学家发现，人脑内蛋白异常聚集和折叠，与这些脑疾病的发生、发展，关系密切。许多脑疾病是由某一致病蛋白的异常增多，聚集和折叠而导致。
譬如帕金森病 （PD），由于α-突触核蛋白逐渐聚集，黑质多巴胺能神经元丢失，是在中枢神经疾病里研究中发现最多的一种疾病；还有亨廷顿舞蹈症（HD），mHtt蛋白累积导致脑细胞持续退化和运动障碍；最常谈的还属阿尔茨海默症 （AD），病理性淀粉样蛋白Abeta和病理性微管相关蛋白Tau在脑中的聚集，导致神经元逐渐退化死亡和认知障碍；最后一个是前几年“冰桶挑战”被大家了解的渐冻症（ALS），也是由于SOD1异常聚集和折叠导致脊髓运动神经元死亡。
我们了解致病机理后，是否可以通过建立一些特殊方式，把患者脑内致病蛋白数值降下来，以此来产生对应治疗的药物？于是，开发快速及可逆的靶向敲低细胞内致病蛋白技术，成为了我们开发药物研发平台的初衷。
在实际研究中，我们从不同水平上调节致病蛋白：一、在DNA水平，lock out/lock down DNA；二、在mRNA水平，我们通过sRNA来进行阻断。
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但是这两者都有一个弱点，就是难成药性，并且作用效果慢，也缺乏精准的调控。在DNA上进行敲除，这个蛋白所承担的生理功能也会相应消失，这对生物的生命活动来说是有极大影响的。在mRNA水平中，除有与DNA敲除共同的弱点外，mRNA怎样跨过血脑屏障入脑，也是亟需解决的问题。
而多肽介导的蛋白质就可以完美解决上述问题。那么，为什么要选择多肽？有什么特点？
首先，我们跨膜多肽技术日渐成熟。两种蛋白质进行结合的时候，结合部位的氨基酸序列的准确性和特异性很高。
其次，多肽生产技术成熟。基于超高的技术以及精密仪器的加持，我们可以在实验室或者工厂里固体性的合成大量多肽。
最后，多肽快速、可控、安全、成药性高，更利于临床应用，它可以用很简单的昆虫来进行表达提纯，因此很容易成药。而且相比于小分子药物，多肽药物可以透过血脑屏障，直接进入脑细胞。
更重要的一点是多肽成药十分安全，我们实验室从2002年就开发了这种脑中风的干扰药物YGRKKRRQRRR-KLSSIQSDV，通过临床I/II/III期，证明多肽是跨膜序列，因为非常的安全，降解就是氨基酸，所以成药性很高。
那么，怎样通过多肽降解目标靶点蛋白呢？细胞内降解蛋白主要通过溶酶体和蛋白酶体。其中，一种天然蛋白质带有RRRG序列（Degron），另一种聚集蛋白带有KFERQ序列，会被拖到CTM降解。根据以上原理，如何用多肽选择性的降解目标致病蛋白，是平台设计的原理。
下面，我们来看看具体例子。
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示例一：PD面临巨大的医疗需求
作为最常见的老年退行疾病之一，PD在65岁以上老人发病率为1.7%，中国PD患者约有300万，占世界患者的50%，给我国家庭和社会都带来重大的负担。开展PD创新药的研究是世界，特别是我国当前重大紧迫的社会医疗需求。
它的症状有两大类，分别为运动障碍和非运动障碍，病理特征主要为α突触核蛋白数值升高，这个蛋白在多巴胺细胞里面聚集形成路易氏小体，另外还有多巴胺神经元死亡。
目前临床干预手段都是对症治疗，且有强大的副作用，而针对PD病因的治疗药物还暂未开发出来。
因此，研发创新型敲降α-Synuclein技术，借此验证假说和开发PD对因治疗药物势在必行。我的团队就开发了一种介导的蛋白酶体降解α-Synuclein多肽，经研究结果发现，Tat-βSyn-CTM通过溶酶体进行降解致病蛋白，在阻断溶酶体之后，对其他蛋白质没有影响，就不会影响α-Synuclein，说明我们这个方法是非常有效的。
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示例二：多肽药物在ALS中的应用
多肽药物除在PD方面的研究外，在蛋白质错误折叠造成的ALS中也有广泛研究。
ALS主要病因之一，是SOD1蛋白异常聚集和病理性折叠导致脊髓运动神经元病变。通过向小鼠注射Tat-CT4（10mg/kg/d）降解异常折叠的SOD1，我们可以减少脊髓运动神经元的死亡，延缓发病和死亡时程，是有效的对因治疗手段。
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示例三：多肽药物在HD中的应用
目前，我们正在开发的是针对HD的多肽药物。HD是因名为huntington的基因发生变异，产生了变异的mHTT蛋白质，使该蛋白质中的CAG（G）repeat过度延长，产生神经毒性，杀伤纹状体神经细胞。
除此之外，多肽药物还可以靶向其他疾病。比如肿瘤，我们实验室正在做男性前列腺癌相关研究，但由于抗药反应，疗效有限。
现阶段，靶向制导多肽降解内源性蛋白技术主要还是为退行性疾病老年人群服务的，患者给药困难、依从性差。未来，我们将开发鼻喷制剂，来提高药物可及性。
当然，鼻喷制剂也不无缺点，频繁的给药次数也会影响药物依从性。
现已有研究表明，AAV病毒单次脑内或静脉注射可以介导效应蛋白在神经系统中长达十年以上的高效表达，并已应用于III期临床。我们实验室正在开发另一个平台，研发AVV-Tat-靶向肽-Deg药物，长效敲低α-Synuclein来筛选靶向高效的Tat-靶向肽-Deg，并且，患者仅一次注射，就能长效特异性敲低α-Synuclein。
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