作者：柏思荟
不知不觉2022年已悄然过去，这一年对很多医药人来说可能是艰难的一年，但仍然有许多新兴技术的到来，突破了现有疗法的瓶颈和局限，助推行业砥砺前行。
01、体内生成CAR-T
CAR-T先驱Carl June团队在2022年年初在Science发表了一篇题为“CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury”的重磅研究论文。
这项研究中描述了一种体内瞬时工程化CAR-T细胞疗法，可在“一针注射”后重编程体内的T细胞，治疗心脏损伤。
该疗法组合了装上抗体的脂质纳米颗粒（即CD5/LNP），以及编码成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向CAR的mRNA；CD5/LNP通过识别T细胞高表达的CD5，从而将mRNA精准递送进T细胞。最终生成的FAP靶向体内CAR-T能够识别心脏纤维化细胞，进而减少纤维化，在心脏损伤动物模型中恢复了小鼠的心脏功能。
此外，由于mRNA在体内只能稳定存在较短时间（一周左右），不会长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
2022年9月，CAR-T与多位行业专家成立Capstan公司，完成6300万美元种子轮融资和1.02亿美元A轮融资，用于开发基于mRNA技术的体内原位CAR-T疗法。
体内构建CAR-T细胞治疗，省略了体外对患者T细胞进行改造的步骤，从而简化CAR-T疗法的制备流程，实现在门诊环境中的治疗；此外，还能够大大降低治疗风险和成本，有望为患者提供更安全且“通用”普遍的治疗选择。
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除了Carl June，业内关注度较高的Orna Therapeutics、Sana Biotechnology也布局了体内CAR-T细胞疗法，两家公司都选择了已得到广泛临床验证的CD19和血液瘤进行开发。
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Orna Therapeutics公司在2022年11月首次公布了其利用环状RNA开发的原位CD19 CAR-T细胞疗法动物试验数据。
Orna的原位CAR（isCAR）技术和Capstan公司一样需要用到LNP递送，不过未来也可能用于其它免疫细胞。与线性mRNA相比，Orna Therapeutics利用了环状RNA稳定性的优势，其oRNA技术平台在生产、表达和配方方面有所改进。
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Sana使用的是来自副粘病毒科病毒的Fusosome（收购自Cobalt公司）作为体内细胞工程技术。Fusosome经过改造能够靶向不同的细胞类型，并实现payload递送。基于该技术的体内CAR-T项目SG295有望在2023年提交IND。
来源：官网
02、CAR-T超越癌症，治疗自免
2022年11月，Carl June团队在Cell期刊上报告了CAR-T治疗在自身免疫性疾病狼疮患者中积极的早期结果。
该研究显示，5名难治性系统性红斑狼疮患者在接受靶向CD19的CAR-T疗法后，所有患者的病情在3个月后得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解，这为治愈红斑狼疮带来了新希望。
Carl June指出，尽管治疗红斑狼疮的研究结果需要通过更大规模的研究和更长期的随访来证实，但这一适应症领域是非常希望的。“红斑狼疮中的疾病驱动B细胞数量要少得多，因此，CAR-T治疗这种自身免疫性疾病的剂量可能更低，这将大大减少免疫副作用的问题。狼疮可能比B细胞癌更容易成为CAR-T的靶点。”
2022年11月18日，驯鹿生物宣布，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy已经正式接收该公司的BCMA CAR-T CT103A（伊基仑赛注射液）治疗CNS自身免疫性疾病——视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的IIT临床试验1期研究中期结果。该研究于2023年1月4日正式发表。
另外，药明巨诺瑞基奥仑赛注射液针对系统性红斑狼疮（SLE）的早期临床研究正在进行中，并预计在2023年完成IND申请。
03、基因编辑的个性化TCR-T
2022年11月，Nature杂志发表了基于CRISPR的新生抗原靶向TCR-T疗法的1期临床结果。
该疗法由PACT Pharma公司和UCLA（加州大学洛杉矶分校）合作开发，首次人体临床试验中可观的表现，代表了新生抗原TCR-T疗法的重大突破。同时，这也是个体化基因编辑和抗癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇，有望给癌症治疗带来深远的影响。
PACT Pharma公司从患者血液中分离出可特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞，并进行了测序，获取新生抗原特异性TCR (neoTCR)基因序列。
利用CRISPR-Cas9基因编辑敲除两个内源性T细胞受体基因——TCRα 和 TCRβ，再将鉴定得到的新生抗原特异性TCR (neoTCR)基因序列插入T细胞中。这些T细胞能表达靶向个体癌症突变的三种不同的neoTCR。
在TCR-T疗法中，用neoTCR替代内源性TCR，可使T细胞仅对由特定新生抗原HLA呈递的突变产生反应，因此提供了更安全的靶标，T细胞从而将更精准的重新定向到肿瘤细胞。
在1期临床试验中，研究人员为16名标准疗法失败的转移性实体瘤患者（包括结肠癌、乳腺癌和肺癌）量身打造了个体化的TCR-T细胞疗法。一个月后，其中5名患者的肿瘤已经没有继续生长，病情稳定。
04、同时编辑四个基因的CAR-T
基因编辑的出现改变了多个治疗领域的格局，并且CRISPR技术的基础研究转化非常快速。
2022年7月，碱基编辑公司Beam Therapeutics与美国费城儿童医院在血液学顶级期刊Blood发表了题为“Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL”的研究论文。
团队使用胞嘧啶碱基编辑（CBE）构建了靶向CD7的同种异体CAR-T 细胞。研究团队对来自捐赠者的T进行了四重碱基编辑：敲除CAR-T细胞表面的CD7（避免CAR-T细胞的自相残杀）、TRAC（避免GvHD）、CD52（避免排异反应）、PD-1（提高T细胞持久性）。在临床前动物模型中，研究证实了这款CD7 CAR-T对复发或难治性急性T淋巴细胞白血病的治疗效果。
据悉，这是首个同时编辑了4个基因的 CAR-T 疗法，可能是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，也给患病儿童的未来带来了更多机会。
目前这款疗法BEAM-201已进行 IND 申报，虽遭遇过FDA临床暂停，但Beam公司顺利提交出了完整的答复，解除了临床搁置。
2022年还迎来了中国基因编辑CAR-T首登Nature。8月31日，上海邦耀生物科技有限公司与华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院合作的非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART®）研究成果，正式在Nature杂志上发表。
这是国内首次发表于国际顶级期刊Nature的CAR-T研究成果，也代表了中国的下一代CAR-T技术取得了巨大的突破。
Quikin CART®可在不使用病毒载体的情况下，通过一步制备获得基因组定点整合的CAR-T细胞产品。该平台克服了传统病毒载体CAR-T疗法成本高、随机插入引起致瘤风险等难题，简化了复杂的生产工艺，缩短了CAR-T的制备时间。
基于该平台开发的靶向CD19的非病毒PD-1定点整合CAR-T产品（BRL-201）已在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗中显示出高安全性和有效性。首例接受治疗的患者至今已疾病完全缓解(CR)超过2年。
SUMMARY
小结
当我们挥手告别2022之时，新一年的画卷正徐徐展开。可以预见，这些创新会在不久的未来实现进一步的成果转化，也会有更多惊喜和突破在2023年诞生，改写当前治疗格局。
每一个寒冬，都有新生，好运最终肯定会眷顾真正的价值创造者
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