亚历山大率军推进至离格拉尼库斯河不远处，就接到飞马驰回的侦察兵的报告，说波斯军队已在河对岸摆好了阵势。于是亚历山大把部队编成战斗队形，驻足岸边细细观察敌阵。部将帕曼纽上前道：“陛下，我的意见是，我军马上就在河这边扎营。我相信，由于敌军步兵比我军少，必然不敢在我军附近露营。
因此，我军等天晓时再渡河必无困难。在敌军还未布置就绪时，我军就可渡河完毕。根据目前情况，我觉得，如果我军立即采取行动必然会冒极大危险。因为我军不能在这样宽广的正面一齐渡河。可以看得出来，河道有不少地方水很深；而且，您看得见，河岸也很高，有些地方简直像是崖一般。
如果我军以最易受攻击的疏散队形秩序地在敌前出现，敌军骑兵必将以密集队形向我冲击。出师首战失利，对目前来说，后果将很严重，对战争全局来说，将更为有害。”可是，亚历山大却傲然回答说：“我绝不能让这条河沟挡住去路。波斯人以为自己是和马其顿人一样的好战士，这只是他们还没有经受过使他们吃惊的事情罢了。现在就让他们领教一下马其顿人的勇气。”他立即召集将领，将部队分为左、中、右三队，准备强攻渡河。
攻击前夕，两军隔河对峙，一动不动，鸦雀无声。突然，亚历山大飞身上马，把长矛一举，命令前锋出击。然后他亲率左、右翼各部，吹起号角，高呼响彻云霄的口号，奋勇冲入河中。波斯军见状，排箭和标枪如滂沱大雨，铺天盖地地射向河中。马其顿大军一批批倒下，又一批批冲上。亚历山大身先士卒，率领亲兵猛烈突入敌阵，首先将几名波斯大将挑于马下。
马其顿部队一队接一队陆续过河，双方骑兵猛烈地绞杀在一起。激战持续了几个小时，大流士三世的儿子、女婿均在混战中被杀，波斯骑兵节节后退，最后终于溃逃。雇佣军步兵方阵顽强抵抗，但在马其顿军队的四面打击下，除2000人被俘外，其余全部被砍杀净尽。
战后，亚历山大将俘虏的2000名古希腊雇佣兵押回马其顿为奴，另外派人将300套波斯盔甲送到雅典向战神雅典娜献礼，并附上这样的献词：“谨献上从亚洲波斯人手中俘获的这些战利品。腓力和全希腊人（斯巴达人除外）之子亚历山大敬献。”东征首战告捷，极大鼓舞了亚历山大及其军队的士气。此后，远征军像一支利剑一样，迅猛地卷向波斯帝国腹心。
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