文|砺石商业评论 金梅
文|砺石商业评论 金梅
新冠和非典之前，最让中国人“闻风丧胆”的当属乙肝病毒。
20世纪80年代，中国有大约1.2亿乙肝病毒感染者，占全球感染者的三分之一。中国每年还有近2000万新生儿受到母婴传播病毒的威胁，成为中国首要公共卫生危机。但中国的自研疫苗却无法量产，中方万分焦虑地找到了默沙东。
默沙东的乙肝疫苗售价100美元每人，按照中国的新生儿规模，每年都能创造20亿美元的销售额。但100美元是彼时普通中国家庭半年的收入，国家更负担不起这笔费用。
双方开始了针尖对麦芒的谈判。
谈判一再进入僵持状态，最终却以惺惺相惜收场。默沙东以700万的技术转让费，几乎免费将乙肝疫苗送给了中国，并承诺不在中国销售乙肝疫苗。此后中国开始乙肝疫苗的免费接种，让这种病毒几乎离我们远去。
很多人说，我们欠默沙东一句“谢谢”。这个放弃数百亿美元，拯救了中国数以百万计生命的公司，很多人并不知道。
从一家小药房到霸榜十几年的全球制药龙头，再到跌落宝座，默沙东300多年的沉浮是一个怎样的故事？
01 从巫术到医术
从一家小药房变成全球制药巨头，需要多久？默克家族用300年完成了这个答卷。
1668年，药剂师弗雷德里克·雅各布·默克（Friedrich Jacob Merck）在德国达姆施塔特开设了“默克天使药店”。虽然叫药店，但在没有现代医药概念的时期，药店里卖的就是祖传秘方、草药、带咒语的护身符、金银珠宝、木乃伊、人皮、蛇皮等等。
老默克去世后，药店开始代代相传，直到200多年后，现代医药的出现让这家小药店出现了重大转机。
1805年，德国化学家施图拉利用“生物碱”（生物提纯）技术，首次从罂粟中提取了吗啡，这种可以镇痛、治疗失眠、戒酒、戒毒等的提取物，开启了现代医学的先河，给此前盛行的“秘方、巫术”当头一棒。
新技术让年仅10岁、之后担任默克药店第16代掌门的伊曼纽尔·默克（Emanuel Merck）兴奋不已。他开始潜心研究提纯技术，并到德国柏林学习药学，终于在1827年开始了吗啡、可待因、可卡因的大规模生产和销售。
默克药店逐渐发展成为一家小型的药企。1855年，默克公司的产品已经在全世界各地使用。1891年，为了发展美洲新大陆的业务，默克家族在纽约开办了一家子公司Merck&Co.，主要负责产品进口和分销。
默克公司的吗啡疗效毋庸置疑，可人们逐渐发现，头疼、失眠、酒瘾居然被吗啡治成了毒瘾。1900年，仅在美国就有30万人为吗啡疯狂，吗啡成为禁售品。为了承接吗啡的“业务”，德国拜耳精心研制出了“可以代替吗啡，无成瘾之忧的新品——heroin（意为英雄，又名海洛因）”，结果可想而知。
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吗啡的夭折，并没有对默克公司产生致命打击。
关键在于，默克公司并没有在吗啡这棵摇钱树上忘乎所以。200多年的家族历史，让默克的后代专注于医药的突破而非短暂的利润。除了吗啡，他们带着药剂师研制出了近800种医药化工产品，让默克公司的业务疯狂扩张。
19世纪后期，默克家族的足迹遍布全球，伦敦、巴黎、布鲁塞尔、维也纳、布达佩斯、莫斯科等国际大都市都建起了默克的分厂。1903年，默克美国的第一座工厂在新泽西落成。
默克家族不只制药卖药，1899年，默克公司出版了世界著名的临床工作指南《默克诊疗册》。这本书被称为医生、药剂师的“医师圣经”，经过近20次改版、翻译成近二十种语言，一直沿用至今，对临床工作的规范化和科学化作出巨大贡献。
1917年，一战爆发，顺风顺水的默克公司遇到了历史上的第一次大危机。
作为一家德国企业，默克公司被美国政府作为敌方资产没收。乔治·默克（George Merck）交出了属于德国总公司的股份，并用当时近乎天文数字的300万美元，从美国政府手中竞拍回了美国默克的股份。从此，德国默克与美国默克断绝了关系，各自独立发展。
此后，乔治·默克的长子乔治·W·默克（George W. Merck）带着美国默克借着时代的东风迅速腾飞。
1933年，美国默克建立了一个实验室，吸引了一大批全球顶尖的药物科学家。仅在20世纪四五十年代，这个研究室就培养了5个诺贝尔奖科学家，更有17个诺贝尔奖获得者在这里工作。短效麻醉剂二乙烯醚、链霉素、可的松、苯扎托品、氢氯噻嗪……浩如烟海的产品从默克实验室走出来。
从链霉素开始，默克公司凭借高产出的研发，曾鼎盛一时。二战后，日本肺结核大流行，乔治·W·默克决定：将治疗肺结核的链霉素免专利费转让日本。这一决定让公司内外满是质疑。
在一次医学院的演讲中，他解释了自己的态度：“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造。只要我们坚守这一信念，利润必随之而来。”
1953年，美国默克与费城的Sharp & Dohme（沙东）公司合并为“默沙东”，成为美国最大的制药厂商。根据德国默克与默沙东的协议规定，默沙东只可在北美地区（美国、加拿大）使用“默克”之名，在世界其他地区只能使用“默沙东”。
进入60年代，默沙东迎来了一个改变公共卫生历史的产品——疫苗。
02 新的金矿
人体免疫力的发现和疫苗的发明，从根本上改写了公共卫生的历史，他让人类的寿命比100年前延长了30年。这一切必须感谢一个人，默沙东新药研究院的莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman）。
有人说，他的一生，是现代流行病学和疫苗学的缩影，疫苗的故事很大程度上就是他的故事。全球14种几乎每个孩子都能接种的疫苗，有9种是希勒曼的发明。
他被尊为“现代疫苗之父”，一生研制了40多种疫苗，包括甲肝疫苗、乙肝疫苗、麻腮风三联疫苗、水痘疫苗、脑膜炎疫苗等，这些疫苗让那些曾经骇人听闻的疾病，在世界上彻底消失。
他还是第一个预测出流感大流行时间的人，并在疫情传入美国之前成功研发出了疫苗。1957年，大流感结束后，希勒曼加入默沙东研究实验室，担任病毒与细胞生物学主任，立志预防所有危及儿童健康或性命的常见疾病。
1963年，希勒曼大女儿得了腮腺炎，他直接从女儿的病灶上取样，快速投入到腮腺炎疫苗的研发中。在临床试验阶段，他将第一剂腮腺炎疫苗，接种到了自己刚满一岁的小女儿身上，并用女儿的名字命名了这款疫苗。
1965年，新任掌门人亨利·贾斯登（Henry Gadsen）开始了轰轰烈烈的多元化战略，默沙东的业务拓展至水处理化学品、眼药水、保健产品等。历史总是惊人的相似，多元化虽然看上去很美好，但少有医药公司能从其中捞到利润，默沙东也没有例外。
1970年代后，大药企纷纷将精力从疫苗转向回报更高的新药研究，好在希勒曼的坐镇，让默沙东保持了在疫苗研发上的战略定力。
他通过对世界首剂麻疹疫苗的持续改进，研制出此后美国唯一使用的麻疹疫苗，每年这款疫苗都可以拯救超过100万人的生命。在希勒曼的带领下，新的疫苗产品接连不断从默沙东走出来。
1976年，乔·亨利（John Honran）接管公司。公司停止多元化，重新将核心业务聚焦到制药领域，默沙东先后推出了噻吗洛尔、头孢西丁、舒林酸、二氟尼柳等知名产品。
1984年，65岁的希勒曼退休了，但他又领导成立了默沙东疫苗研究所，并在那里继续工作了20年。希勒曼对默沙东的坚守，为此后狂犬疫苗、宫颈癌疫苗、埃博拉疫苗等新疫苗面世、顶尖的疫苗学家加入公司、默沙东获得“疫苗学家之家”的美誉奠定了基础。
1985年，在新药和新疫苗的热销中，默沙东毫无悬念地坐上了全球最大药企的宝座，年销售额达到35亿美元。但产品不是凭空而出的，每一款疫苗和新药的研发，都需要至少十年的时间和真金白银的投入。
1986年，罗伊·瓦杰洛斯（Roy Vagelos）成为新的总裁。为了保持公司优势地位，瓦杰洛斯非常注重研发，研发投入从1987年的5.7亿美元增加到1994年的12.3亿美元。他还给予研发人员高度自主权，以保持公司的技术优势和创新能力。
1986年，默克公司研制出人类第一只基因工程疫苗——重组rDNA乙肝疫苗，并获FDA批准上市。有1.2亿乙肝病毒感染者的中国，无疑是默沙东最大的市场。中国乙肝疫苗的研发仅处于血源性乙肝疫苗工艺阶段，不仅安全性没有保障，而且只能小规模生产。
中国相关负责人找到了默沙东。起初，默沙东希望以“每人一百美元”的价格，向中国出售疫苗。瓦杰洛斯说，“我们很快意识到，即使我们将价格降到最低，他们也难以承担。这笔支出相当于他们大半年的收入。”
双方谈判一度陷入僵局。“我们开始谈判技术转让，价格问题再次出现，我们将价格一再压低……我很焦虑，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭，新生儿在出生24小时之内就应第一次接种疫苗……”瓦杰洛斯说。
最终，瓦杰洛斯以700万美元将最新基因工程乙肝疫苗技术转让给中国，几乎白送。根据协议，默沙东需提供全套技术，并培训中方人员，还承诺“不收取任何专利费以及利润，也不在中国出售默沙东生产的乙肝疫苗”。后来默沙东在培训中国工程师和外派工作人员驻中国上的花费都不止700万美元。
瓦杰洛斯的人道主义精神不只是对中国。
1987年，经过多年苦苦求索，默沙东的“河盲症”药终于在法国获批。全球有超过1亿人因此疾病失明，但是大多数非洲患者无力购买治疗药物。瓦杰洛斯随即决定：向全世界免费发放此药，直到这种疾病在地球上被根除！默沙东最终帮助了约2.5亿河盲症患者，使得河盲症几乎绝迹。
为了攻克一些困扰人类的重大疾病，他们进行中的研究也会与同行慷慨分享。1987年，瓦杰洛斯主导默沙东与竞争对手分享了有关治疗HIV的研究成果，为艾滋病防治做出巨大贡献。默沙东伟大的人道主义精神，使它成为世界上最受尊重的药企。
正如曾经乔治·W·默克所言，“药物是为人类而生产，不是为了追求利润而制造。只要我们坚守这一信念，利润必然随之而来。”1988年，Vasotec（依那普利）成为默沙东史上首个销售额突破10亿美元的药物。另外，在瓦杰洛斯任职期间，默沙东还研发出了洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦等重磅药物。
瓦杰洛斯任职的10年，由于对研发能力的深信不疑，默沙东销售额从41亿美元一路攀升至105亿美元，稳坐全球制药企业第一宝座。
然而成也萧何败也萧何，默沙东不会想到，对自身研发能力的依赖，有一天会成为它跌下神坛的原因。
03 谷底攀爬
20世纪90年代，辉瑞的“市场驱动”和默沙东的“研发驱动”迎来了经营理念的大碰撞，曾经领先的默沙东却不幸败北陷入了低潮。
90年代后，医药研发领域“低处的果子已经摘没了”，研发的投入越来越大但新药监管让产出越来越难。研发管线日渐衰弱和众多小分子重磅产品相继面临专利悬崖，让默沙东陷入“瓶颈”。
面对研发的困境，辉瑞收购了法玛西亚和惠氏，赛诺菲牵手安万特，阿斯特拉和捷利康，葛兰素威康和史克必成等，都用“强强合并”的模式继续收割市场，把单打独斗的默沙东甩在了身后。
2000年，默沙东的药品销售额被辉瑞和葛兰素史克超过，第一次掉下冠军宝座。
这还不是最要命的。2004年，默沙东年销售额高达25亿美元的关节炎镇痛药——罗非昔布因安全性问题退市。据2005年英国《星期日泰晤士报》报道，罗非昔布可能导致全球60000人死亡，诉讼浪潮几乎“淹没”了默沙东，公司花费了大约50亿美元的赔偿金。
为了转变对研发的过度依赖，瓦杰洛斯之后默沙东的3任CEO（雷蒙·吉马丁、理查德·克拉克、福维泽）都不再是科学家出身，默沙东开始顺应时代大潮，从研发驱动变为市场驱动，从内生增长转变为外生增长。
2009年全球经济危机，辉瑞宣布收购惠氏后，默沙东以411亿美元并购同行先灵葆雅，对抗专利过期、新药开发成本增长的风险。这是默沙东建立以来唯一一次大型外部合并。
收购使得默沙东从先灵葆雅获得了生物、健康护理以及动物健康产品线，产品更加多元化，全球排名从并购前的第7名一跃成为第4名。
但合并的过程并非一片坦途。并购磨合期困难重重，业务聚焦调整、裁员等让公司耗费了大量的精力。对于并购来的公司的一些鸡肋药品如Keytruda，默沙东一心想卖掉，奈何根本没有人出价。
2011年，肯尼斯·福维泽（Kenneth Frazier）成为默沙东首席执行官，默沙东进入了成长中的又一个“关键十年”，开始巩固既有优势。
彼时依靠削减研发而做大利润的辉瑞，在股市备受推崇。但上任第一年，福维泽为了让董事会通过80亿美元的巨额研发费用预算，与董事会开展了斗智斗勇的游说。
曾经在过度重视研发吃过亏的董事会，不肯再走以前的老路。况且公司的总营收在专利到期中巨额缩水，股票面临降级，还面临被投资者质疑等多重危机，提高研发必然让这些情况恶化。但福维泽却坚信唯有重视研发，才能让公司度过瓶颈期。
他信誓旦旦地说如果无法兑现承诺，他甘愿被降薪革职。
2012年，默沙东抗过敏和哮喘病用药的“战斗机”Singulair（孟鲁司特钠）将失去专利保护，销售必然断崖式下跌。为了弥补损失，福维泽开始在“大体量”市场寻找新的增长引擎，肿瘤赛道进入了他的视野。
2010年，百时美施贵宝的一款PD-1药物“Opdivo”横空出世，展现出对肿瘤的极高疗效，这就是大名鼎鼎的“O药”。福维泽看着收购来的“鸡肋”——PD-1产品Keytruda，突然两眼放光。
在最短时间内，他组建了“研发火箭小分队”，将研发精锐全部派出，2014年，Keytruda率先在美国上市，成为第一个在美国上市的PD-1产品，成功抢占了先机。
2015年，K药治愈了91岁美国前总统吉米·卡特的黑色素瘤，从而名声大噪。K药目前的适应症超过20个，并在持续开展临床试验，大有成为新一代“药王”之势。2022年，单K药一个产品就卖了209亿美元，在公司营收中占比高达35.3%。
K药让默沙东缓慢回血，但要重回巅峰，仅凭一个K药远远不够。K药之后，福维泽要打造的是“多个产品开创一片江山”。
他将研发弹药全部打在“大体量市场”——糖尿病、急性病护理、疫苗和肿瘤，并通过精简内部研发来提升研发效率。他没有拘泥于内生，也在四处寻找猎物，有机会就并购，开始内生研发、外延收购、联合用药“三条腿”走路。
2014年，默沙东先将健康消费品业务以142亿美元的价格出售给拜耳，然后开始频繁收购有价值的外部资产。2017年9月，默沙东收购了免疫领域德国初创企业Rigontec，进一步辅助PD-1的研发。
在疫苗领域，公司的HPV疫苗表现出了强劲的势头。默沙东目前是全球唯一的HPV九价疫苗供应商，为全球70多个国家和地区供货。2022年，HPV疫苗为其贡献了近69亿美元的营收。
财报显示，2022年，默沙东药品板块收入主要来源于肿瘤学（230.95亿美元，44.41%）、疫苗（106.96亿美元，20.57%）、病毒学（63.17亿美元，12.15%）以及糖尿病（45.13亿美元，8.68%）四大业务。
为了更早地布局未来，他还早早地将注意力放在了中国市场。随着医改走进深水区，非专利药进入微利时代，在全球医药市场的竞争中，中国市场也将越来越受到重视，福维泽早早就开始布局。
如今中国逐渐超过日本成为默沙东全球第二大市场。国内“一针难求”的HPV疫苗业务，无疑是默沙东中国业绩的“发动机”。2022年，默沙东制药业务全年营收为520.05亿美元，同比增长22%，中国区贡献51.02亿美元，同比增长20%，主要得益于HPV疫苗的销售。
04 结语
2021年10月，福维泽的CEO职位由罗伯特·戴维斯（Robert M.Davis）继任，但默沙东依然在享受着他的战果。有人说福维泽在任的十年是默沙东回不去的十年，这种说法是对他十年来战略布局的肯定，也是对默沙东在新冠中表现的沮丧。
疫情到来，全球有上百家公司角逐新药研发。但可惜的是，默沙东在全球抗疫中错失了新冠疫苗的机会，辉瑞/BioNTech合作的新冠疫苗Comirnaty一直高居榜首，赚得盆满钵满。默沙东全球首款获批的新冠口服药新冠小分子特效药molnupiravir，也渐渐落后于辉瑞的Paxlovid。
2022年，辉瑞营收达1003.3亿美元，其中有567亿美元是由新冠疫苗和Paxlovid贡献的。但默沙东的药物近期却深陷“存在诱导新毒株风险”的质疑中，并有学者呼吁全球停止使用它。
除此之外，默沙东的“准药王”K药（PD-1抑制剂）身处最卷的赛道，新适应症开发频频受挫，又面临专利即将在2023年到期的问题。而且，战火也正烧向默沙东的下一个现金牛——九价HPV疫苗市场。据证券时报统计，中国至少有16个国产HPV疫苗在研，预计未来2到6年内就会有产品陆续获批。
2022年，默沙东研发费用135.48亿美元，同比增长11%，为孕育新的大单品助力。这是一场科技与资本的较量，虽然群狼环伺的默沙东前路并不好走，但我们愿意给这个曾经给予过世界无私帮助的企业祝福。
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