“对于科研人员来讲，生物新材料的研发可能是一篇学术论文，抑或是一项发明专利。但对患者来说，却可能是生活的希望、生命的光亮。因此，我们始终坚持以服务临床需求为科研驱动力。”清华大学材料学院研究员王秀梅表示。
图 | 王秀梅（来源：王秀梅）
近日，她和团队提出一种“多尺度级联调控”策略（图 1），在常温下获得了厘米尺度的大块人造板层骨（Artificial Lamellar Bone, ALB）。在化学成分、分级组装结构、力学性能上，这款人造板层骨均具有高度仿生的特征。
图 1 | 人工板层骨（ALB）“多尺度级联调控”合成策略示意图：（来源：Small Structures）
ALB 复制了天然骨的主要成分，不含有任何合成聚合物。在结构上，与天然板层骨多尺度结构组装、以及旋转的胶合板状结构高度相似（图 2），故能克服强度和韧性的冲突，从而实现轻质、高刚度、高强度和高韧性的良好结合，其密度为 1.485g/cm3、弹性模量达 15.2GPa、弯曲强度是 118.4MPa、断裂韧性达 9.3 MPa·m1/2，可以和天然骨相媲美，性能优于市场上绝大多数的人工骨修复材料。
其制备过程如下：将纳米尺度的分子自组装与微纳尺度的静电纺丝、以及宏观尺度下的压力驱动融合技术相结合，通过逐级调控胶原分子和纳米羟基磷灰石晶体的组装，即可造出这种人工板层骨。
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图 2 | ALB 的多级组装结构和形貌（来源：Small Structures）
日前，相关论文以《具有高强度和韧性的多级工程化人造板层骨》（Hierarchically Engineered Artificial Lamellar Bone with High Strength and Toughness）为题发在Small Structures（IF 11.3）上，赵勇刚是第一作者，王秀梅教授担任通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Small Structures）
其中，“多尺度级联调控”策略，为开发从纳米尺度到宏观尺度的分层仿生材料提供了一条新途径。
同时，这项成果在骨再生修复方面具有广阔的临床应用前景。由创伤、感染、骨肿瘤等造成的骨缺损在临床上十分常见，中国的植骨材料需求量十分庞大，每年有超过 300 万例的手术需要植骨，覆盖骨科、神经外科和口腔科等科室的手术。
虽然自体骨被认为是骨再生修复材料的“金标准”，但是自体骨存在来源有限、二次损伤、尺寸不匹配等缺点。因此，临床上更多使用人工骨，目前其使用量已经超过自体骨。
临床使用的人工骨材料一般采取强度较低的多孔材料，有时也采用不可降解的惰性材料。但是，整体来看依旧缺乏高强度、高韧性的人工骨材料。此外，在生物相容性、降解性、仿生性和力学性能上，已有的人工骨材料也不够出色。
因此，对于诸如大面积颅骨再生修复、长距离节段性骨缺损等，仍旧缺乏有效的人工骨材料。而王秀梅团队本次开发的人工板层骨则有望填补这一临床空白。
另外，此次开发的“多尺度级联调控”方法，所需的制备条件较为温和，制备时可以添加各种生物活性因子，借此可以提高成骨、成血管等生物功能性。
例如，在仿生矿化胶原微纤维的制备中，可以引入多种功能活性元素比如 Zn、Sr、Mg、Si、Se 等，由此可以制备活性元素掺杂的仿生矿化胶原，从而赋予仿生矿化胶原微纤维更好的生物功能性，以便匹配不同临床需求、以及植骨部位的功能要求。
另外，这种工艺具有较好的可放大性，有利于规模化的生产，临床转化前景较为可观。针对不同的临床需求，也可以开发成高强度、高韧性的植入材料、组织诱导再生膜、再生型椎间融合器等医疗产品。
大自然是最伟大的材料设计师，也是最高级的材料加工厂
王秀梅表示，大自然是最伟大的材料设计师，也是最高级的材料加工厂。天然生物矿化材料比如骨、牙、贝壳等，具备从纳米尺度到宏观尺度多级组装的精细结构，这种结构赋予了天然材料轻质、高强、高韧的优异力学性能。
而高强度和高韧性往往是大多数传统结构材料所难以兼具的。因此，通过仿生策略来制备仿生结构材料，对于新材料的开发具有重要意义，在航空航天、交通运输、能源环境、生物医药等领域均有广阔的应用前景。
据介绍，骨作为一种典型的天然生物矿化材料，由胶原分子和纳米羟基磷灰石晶体从纳米尺度到宏观尺度多级组装而成，可以形成复杂且有序的层级结构。特别是板层骨结构（Lamellae），它作为皮质骨的基本结构单元，赋予了其优异的强度和韧性。
尽管学界已经在微纳尺度上实现了胶原和纳米羟基磷灰石的原位仿生组装，但在更高层级上对天然骨的成分和结构进行仿生，并获得宏观尺度下高强度、高韧性仿生骨的相关成果至今尚未被报道过。
对于人体承力部位的大面积骨缺损的再生修复来说，高强、高韧的人工骨作为一种新型的可再生人工骨材料，有着重要的临床意义。而在临床上相关医疗产品仍然是一片空白。
要想获得在强度、韧性以及生物功能性上均能媲美天然骨的人工骨材料，关键在于让其组成成分和多级组装结构，都能更加接近天然骨的仿生制备。
目前单一的制备方法或技术，往往很难实现从纳米尺度到宏观厘米尺度的跨尺度结构的精准控制。为应对这一挑战，该团队提出了“多尺度级联调控”策略，造出了这种厘米尺度的大块人造板层骨。
所有科研都是“在路上”，所有探索都是“下一站”
据了解，2014 年起王秀梅课题组着手开展大面积儿童颅骨再生修复的研究。由于儿童颅脑伴随着儿童生长发育不断长大和变形，临床上常见的颅骨修补材料无法满足临床需求。
钛网、聚醚醚酮等材料由于不可降解性、以及不具备成骨活性，往往会限制颅骨生长，甚至导致颅骨畸变和颅脑损伤。
因此，大面积儿童颅骨修复仍是世界性的医学难题，目前仍然缺乏有效的治疗手段。理想的颅骨修补材料要具有良好的成骨活性、可降解性和足够力学支撑强度，以便实现颅脑保护和美学修复。
但是，现有的可降解骨材料力学性能均不能满足上述要求。在该实验室的早期研究中，他们通过体外仿生矿化和分子自组装方法，实现了胶原分子调控纳米羟基磷灰石晶体的原位形核的生长和共组装，形成了在微纳尺度上高度仿生的矿化胶原纤维，借此开发出一种新型仿生骨材料。
多孔的仿生矿化胶原人工骨，具有优异的生物相容性和良好成骨性能，但是力学性能较差，不具备力学支撑作用，这也是目前几乎所有组织工程骨材料的共性问题，并限制了多孔骨材料在诸如颅骨等承力部位大面积骨缺损修复中的应用。
这些问题让王秀梅团队开始思考：在原有的微纳尺度上，如何在仿生矿化胶原纤维的基础上获得更高级的结构仿生，借此实现皮质骨的仿生制备，进而获得优异的力学性能？以及如何在不添加任何合成材料的基础上，实现胶原和纳米羟基磷灰石两种组分的多级组装和结构控制？
针对这些研究目标，他们首先瞄准板层结构的骨单元。骨单元，也是皮质骨的基本结构组成。板层骨最主要的结构特点是，由定向的矿化胶原纤维层紧密排列，接着层间的矿化胶原纤维取向逐层发生旋转，进而形成胶合板样结构。
不同取向的矿化胶原纤维和致密的结构，使得板层骨具有优异的强度和韧性。因此，他们定下这样一个研究课题：在原有微纳尺度仿生的矿化胶原纤维的基础上，实现板层结构的仿生制备。
静电纺丝，是制备定向纳米纤维膜的重要技术。研究中，课题组将仿生矿化胶原纤维共沉淀的产物与胶原混合后，通过电纺丝制备了定向矿化胶原纤维膜，进而模拟了板层骨亚层结构。
然后通过层层叠加，并控制好纤维膜的旋转角度，借此模拟了板层结构。而后的关键是如何让叠层的纤维膜融合为一个致密的块体结构。
研究中，他们提出了压力融合的方法，这一步也是成功的关键。基于前人的工作，该团队评价了压力大小、以及成分对于融合效果的影响，最终实现了块体板层骨的仿生制备。
为了弄清楚压力可以驱动融合的原因，课题组又对有机无机成分的影响等做以系统性评价。
结果发现，在压力的作用之下，仿生矿化沉积的低结晶态磷酸钙晶体的晶体融合和相转变，是形成 ALB 块体的重要驱动力。
而采用纯胶原、或胶原和商业羟基磷灰石混合制备的电纺膜，均无法通过压力驱动融合。此外，不同层级的胶原和纳米羟基磷灰石的有序组装和板层结构，均有利于提高人工板层骨的韧性。
后续，课题组计划开展人工哈弗氏系统和人工颅骨的制备，以便实现拥有致密骨和松质骨的更高级的结构组装、以及更宏观的结构调控；并将开展临床转化研究，开发新一代的再生颅骨修复产品；同时，还将把“多尺度级联调控”方法，用于开发更多的有机/无机复合材料以及新型结构材料。
另据悉，早年王秀梅的主要读书经历均在清华完成，如今又在这里工作并担任要职。从学生、到老师、到管理者，多年来她一直耕耘于清华园。
其表示，在清华学习和工作多年，很庆幸自己能在生物材料学科领域从事探索性研究工作并以此作为终身职业。
目前，生物材料已被国家定义为战略性新兴产业，由于其以临床需求为驱动，因此属于材料科学、医学、生命科学、工程学等学科的高度交叉领域。生物材料“医工交叉”的学科特点、以及面向人民生命健康的重要应用背景，深深吸引着王秀梅。
她说：“生物材料研究的核心价值在于解决临床需求和医学难题。在科研中一路走来，我有两点体会可以分享：第一点是科研就是创新，第二点是科研就是探索。”
关于科研就是创新，她表示学科交叉是创新的源泉。在求学阶段，她对于生物材料的研究开始于“仿生”，特别是对天然生物矿化材料的结构分析和性能表征。天然生物材料精美的结构设计和优异的力学性能，让王秀梅非常着迷。
而通过“师法自然”，在新材料的开发上，她又从大自然中不断汲取灵感和启发。再后来，她又开展了组织工程和再生医学的研究，期间曾和一些临床专家团队、以及医工团队互相学习和合作。
她说，生物医用材料可以说是从临床中来、到临床中去，所以需要“医工交叉”深度合作和交流。因此，仅从医学需求或工科思维去设计医疗产品往往是走不通的。
关于科研就是探索，王秀梅认为可以用“探微知著，臻于至善”八个字来形容。她说：“细节往往决定成败。我们既不能桎梏于细枝末节而踯躅不前，又要在不断探索微小的现象和发现时，要透过现象看本质，通过总结规律来指导方向。”
也许所有的科研都是“在路上”，所有的探索都是“下一站”。“和清华一直以来所传承的精神一样，臻于至善是我们团队的目标也是我们的动力。”其在最后表示。
参考资料：
1.Zhao, Y., Zheng, J., Xiong, Y., Wang, H., Yang, S., Sun, X., ... & Wang, X.（2022）. Hierarchically Engineered Artificial Lamellar Bone with High Strength and Toughness. Small Structures, 2200256.
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