荆州是诸葛亮隆中对中重要的战略基地，当关羽被杀，荆州被孙权所夺时，这就意味着蜀汉集团想要两路出兵，北取中原的战略意图完全落空。对此，刘备开始谋划进攻荆州。
公元220年正月，也就是关羽被杀的一个月后，曹操病逝，曹丕即位，并于同年十月使汉献帝禅位，代汉建魏。次年，刘备在成都称帝，国号依旧为汉，史称蜀汉。
在刘备准备进攻荆州后，群臣多有阻拦，诸葛亮极力劝阻，刘备不听。赵云也对刘备说：““国贼是曹操并不是孙权，只要我们消灭曹操，孙权自会投降。虽然曹操已死，但其子曹丕篡位，应该利用人心为附之时占据关中，关东义士必裹粮策马以迎王师。不应该放弃魏而先攻吴，而且战争也不是短时间就能结束的。但刘备依旧不听，最后让诸葛亮留守成都，赵云留守江州。事后，诸葛亮感叹道：“法孝直若在，则能制主上令不东行也。”
221年六月，刘备先派张飞率军一万，自阆中先前往江州等待刘备主力大军会合，但张飞在出发之前被部将张达、范强所杀，并带着张飞的首级投奔了孙权。
孙权在夺取荆州后，为担心刘备出兵，就暂时将都城由建业迁到鄂县，并改名武昌，以此来掌握荆州局势。在张达、范强带着张飞的首级投降后，孙权一方面派诸葛瑾前往蜀中求和，一面准备战事。命陆逊驻守夷陵，李异、刘阿分别驻守巫县、秭归，诸葛瑾守公安。
公元221年七月，刘备军先锋吴班、冯习在巫山大败吴军李异、刘阿两部，随后占领秭归。陆逊采用诱敌深入，疲惫蜀军的策略，将前线部队全部后撤至夷道、猇亭一线。与此同时，刘备为了调动武陵地区的蛮夷部落，派马良带着财物前往各部落游说，各部落纷纷起兵以响应刘备。
222年二月，刘备率领主力部队自秭归顺江东进，前行时，偏将军黄权认为吴军善于水战，一旦大军顺江而下，前进时容易，后退时就很困难，所以他建议刘备任命他为先锋，刘备率主力在后。但刘备没有采取黄权的建议，而是任命黄权为镇北将军，指挥江北各军，在防止曹军偷袭的情况下威胁吴军侧翼。刘备则率领大军自南岸前进，同时派吴班率水军进攻夷陵，张南率陆军进攻夷道。吴安东将军孙桓在夷道以北迎战张南，被张南击败，退守夷道城，张南遂包围夷道。与此同时，刘备进军至猇亭，并沿途设营，从巫峡建平至夷陵，共建营寨数十座，与吴军形成对峙之势。
此时的吴蜀两方，自张南围困夷道后就没发生过大的军事行动，刘备为了使吴军出营决战，就派吴班带着数千人马在平地扎营，想要引诱吴军。吴军将领见吴班人少，又在平地扎营，就纷纷想要出击。陆逊再次对诸将说道：“刘备率领大军沿江而下，在战争初期士气一定很锐利。尤其是刘备已经占据了险要之地，发起进攻很难有所突破，就算攻克了一些营地也无法取得全胜。而我们一旦失利，那就会对整个战局产生影响。我们如今能做的只是奖励士卒，多思考敌军的策略，观察敌军的动向然后伺机而动。假设我们这里是平地，早就被刘备大军所击败了，刘备主力是沿山前进，受地形影响兵力无法全面展开，且多日行军已让刘备军士卒产生疲惫。我们只需要慢慢观察刘备的弱点，然后再出击。如今敌军小股部队在平地设立营地，一定有诡计，不可轻举妄动。”但吴军将领大多都不理解，都以为是陆逊胆小。
刘备见引诱不成，就让吴班及埋伏在山谷中的八千精兵向后撤退，陆逊随即派部将宋谦尾随其后，趁蜀军不备攻其五屯而归，吴军将领这才稍稍信服陆逊。在陆逊与刘备僵持时，孙权得到前线密报，得知陆逊毫无动态，就派使者询问陆逊为何在夷陵按兵不动，陆逊答曰：“夷陵地为要害之地，虽然容易夺取，但也很容易失去，而一旦失去，那么失去的就不仅仅是夷陵这一个地区，而是整个荆州，我们一定要一举成功，保证夷陵不再丢失。我本以为刘备会水陆并进，那样我们就只能分兵防守。没想到他舍弃水军只用陆军，并连营700里使其兵力分散，我观察很久，发现刘备不会再做出改变了。所以，您就放心高枕无忧，不必再多虑了。”此后，吴军依旧保持坚守不出，而蜀军也占不到便宜，有无改变战局的良机，双方一直在夷陵僵持到六月末都没有军事行动。在僵持过程中，吴军还好，本就是防守方，而蜀军就不好受了。蜀军被阻于虓亭、夷陵一线，欲战不得，欲退不可，恰逢酷热季节，士兵疲惫不堪，斗志也就日渐衰退。
闰六月，陆逊认为时机已到，决定开始反攻，但东吴诸将认为，此时刘备已经入境六百余里，所有险要之处都有重兵把守，此时进攻一定没有好结果。陆逊先是派出一部人马对蜀军一营发起试探进攻，被蜀军击退。众将都埋怨陆逊这是白白浪费士兵生命，但陆逊却从进攻过程中发现了制胜的计策。他让士兵每人都拿一捆茅草，趁夜突入蜀军大营，顺风放火，蜀军顿时大乱。接着，陆逊命各军发起进攻，于蜀军大乱之中斩杀张南、冯习、沙摩柯等将领。同时，朱然、韩当又在涿乡大败蜀军，诸葛瑾、骆统、周胤也率军向猇亭进军，再于陆逊会合后又对猇亭发起进攻，大败蜀军，连破蜀军四十余营。此时，刘备主力部队均已战败，刘备率部退保马鞍山，组织部队环山修筑工事，陆逊四面包围，发起猛攻，蜀军又损失了一万多人，刘备仅带着亲卫突围。
先前被围困在夷道的孙桓，见吴军反攻，也出城迎敌。得知刘备突围，率军追击。刘备逃至石门山后，将轴重等物资堆砌在隘口处焚烧，这才堵住了陆逊的追击。不过，孙桓早已率轻骑百人急行军至刘备前方，在夔道堵住了刘备的去路。刘备迫不得已，弃马翻山，恰逢赵云从江州率军支援，这才让刘备逃脱，退入白帝城。
先前被刘备命为镇北将军的黄权，在刘备战败后，因无路回蜀又不想降吴，只得率众降魏。负责招揽蛮夷部落的马良战死，为刘备断后的傅彤在吴军包围后不愿向吴军投降，力战而死。
在夷陵之战结束后，吴军诸多将领认为蜀军主力丧失，应该抓住机会继续东进。但陆逊认为，曹丕集结大军名义上是帮助我们，实际上是想趁吴军西进后南下，就建议孙权应及时撤军，避免后方有事。但孙权得知刘备一直在白帝城驻留，并没有立刻返回成都，担心刘备会在曹丕南下后趁机进攻，就派郑泉前往白帝城与刘备议和。而刘备自知己方实力严重受损，一旦东吴出事，那么新兴的蜀汉政权也不会存活，就同意了议和。
纵观夷陵之战，刘备失败的原因似乎与官渡之袁绍，赤壁之曹操类似，都是不利用己方的优势，随后被敌人抓住机会反攻失败。虽然在夷陵之战中，刘备的兵力优势并不如官渡、赤壁中的袁绍、曹操那般明显，但刘备出师有名，士气锐利，对战争初期的进展是非常有利的。然而，刘备舍弃优势，不用水军，放弃水陆并进而是单纯采用陆军，尤其是连营700里导致优势兵力被长江所分化，导致攻不能集中优势，守又不能形成坚固，最终因无法突破战局，被陆逊抓准弱点，一举将蜀汉政权的元气大伤。
陆逊此战一举成名，很多人认为，夷陵之战吴军胜利的关键点在于陆逊抓住机会，利用刘备不会统兵的弱点，火烧连营而胜。但实际上，在刘备失败之前，曹丕得知刘备连营700里后就断定刘备必败，因为但凡读过兵法的人都明白此举就是送人头的节奏。陆逊有才，但当时他只是一个无名小卒，仅仅是因为才能当上的统帅，却没有威望，这就导致了陆逊在统帅将领方面的难处。所以，与其说陆逊是靠火烧连营，倒不如说陆逊在统御将领上面的成功，毕竟，陆逊能以新人身份约束住一群跟随孙策打天下的将领是很难得的，因为一旦约束不住，那么刘备的计策或许就会成功，东吴的历史也就会因此改写。
从战略层面来看，刘备犯了兵家大忌“怒而兴师”虽然关羽战死，对于蜀汉最重要的战略基地荆州也失守，但并非是致命一击。如果刘备能够听进群臣的建议，冷静下来，徐徐图之，有多种补救的方法。
还有一个层面是致命的，就是从夷陵之战中我们可以发现，蜀汉集团的人才已经出现了缺失。刘备东征之时，法正、庞统都已经离世，仅有诸葛亮一人也要留守成都，并且诸葛亮最大的特长是政治而不是军事，而前后左右四将也只剩下了马超，所以导致刘备东征时没有可以与陆逊对阵的谋士，这也是失败的一个因素。
而反观陆逊，在刘备东征后迅速收缩防线，在蜀军士气正盛时坚守不出，约束老将，最终将蜀军拖到了士气下滑、士兵疲惫的地步，可谓是聪明之举。
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