专家论坛｜肝癌新辅助治疗的焦点与未来_治疗_肿瘤_肝癌

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宋天强教授

【引用本文】宋天强. 肝癌新辅助治疗的焦点与未来[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(3):281-285.

肝癌新辅助治疗的焦点与未来

宋天强

中国实用外科杂志,2023,43(3):281-285

摘要

肝细胞癌（简称肝癌）是世界范围内导致死亡的常见肝脏恶性肿瘤，手术切除是肝癌很重要的一种治疗选择，但术后的高复发率极大地限制了病人的生存获益。新辅助治疗通过控制微小的转移病灶、减少术前肿瘤负荷和降低复发已在多种实体瘤中成为常规治疗，但对肝癌的影响尚未得到证实。鉴于晚期肝癌治疗药物的迅速发展，肝癌围手术期治疗尤其是术前转化治疗和新辅助治疗正在积极探索中。虽然新辅助治疗在肝癌的全程治疗中尚处于萌芽状态，但其作为肝癌治疗的一个新的策略必将在肝癌的全程治疗中扮演越来越重要的角色。但是新辅助治疗适合的人群，选择的方法、评估疗效的标准以及研究终点达成统一至关重要，只有基于统一标准框架下的研究才能提供高水平的证据。

E-mail：tjchi@hotmail.com

新辅助治疗其理论基础是对于肿瘤负荷的非根治性治疗会诱发残余肿瘤增殖活跃，而通过术前化疗可以避免这种情况的出现［1］。1978年首先在乳腺癌应用了新辅助化疗［2］，随着对于新辅助治疗理念认识的深入和药物种类的开发，这种治疗策略在很多癌种中得以应用，如结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等［3］。

1 新辅助治疗与转化治疗的区别

肝细胞癌（简称肝癌）转化治疗是目前的研究热点，但是新辅助治疗刚刚起步，很多学者专家对于这两者之间的关系说法不一，虽然目前国内诸多共识对于新辅助治疗和转化治疗的适用人群有了一定范围的界定［4-5］，但仍有模糊重合的部分。笔者借鉴其他癌种的成熟经验认为，新辅助治疗和转化治疗其实是针对不同细分人群的。

肿瘤按照不可切除的类别分为外科学上的不可切除和肿瘤学上的不可切除。外科学上的不可切除指不能安全地完成肿瘤切除，比如残肝体积不足、肿瘤累犯重多支重要的肝脏流入道或者流出道等；肿瘤学上不可切除是指肿瘤可以安全地通过手术切除，但是切除后的生存时间可能并不比采用非手术治疗手段有生存获益，如多发的Ⅱb期，合并下腔静脉主干或者门静脉主干癌栓的Ⅲa期、某些合并肝外可切除病灶的Ⅲb期的病例。转化治疗是指存在上述两种不可切除的可能之一或者两种情况同时存在的病例，对于这些病例而进行的术前治疗；而新辅助治疗是指不仅外科学意义上可以切除，同时肿瘤学意义上也可切除，但是可能存在术后高复发风险的人群，比如比较大的单发Ⅰb期肿瘤或者多发Ⅰb期、Ⅱa期肿瘤，合并门静脉、肝静脉的非主干癌栓的Ⅲa期肿瘤等。为何要界定好这两类适应的人群，笔者提出了肝癌以目标为导向治疗策略的选择，因为治疗的目标不同，从而选择的治疗策略不同。图1显示了转化治疗的主要目标是尽可能地缩小肿瘤或者癌栓，因而需要选择强有力的联合治疗手段，比如靶免治疗联合局部治疗（介入治疗、放疗等），而新辅助治疗的目的仅仅是去除微小转移灶或者观察治疗的反应，因而并不需要选择最强有力的联合治疗手段，比如可以选择介入治疗［肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemo⁃ therapy，HAIC）或肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）］，放疗或者靶免治疗甚至仅仅免疫治疗即可，因为过多的联合治疗可能增加治疗相关不良反应特别是肝脏功能的损害，从而造成手术延期甚至失去手术机会。因为即便目前的中国肿瘤分期（CNLC分期）已经较巴塞罗那分期（BCLC分期）有了比较大的人群细分，但是在每个病期中仍然存在细分的可能，不同的细分人群分别是转化治疗和新辅助治疗的适用人群，因此，笔者认为新辅助治疗和转化治疗理想意义上不应该有相互重合的人群，而是相互衔接和过渡。但是新辅助治疗和转化治疗之间的界限并不是一成不变的，而是随着其他非手术治疗手段的进步而发生实时性的改变，如在全身治疗仅有索拉非尼的时代，门静脉的非主干癌栓手术切除的效果远远优于索拉非尼。因此，在那个阶段进行的术前治疗属于新辅助治疗，而现在靶免联合治疗对于此类癌栓的治疗远期效果可能在某些病人中并不劣于手术，因此，目前针对这类病期病人的治疗可能就属于转化治疗。今后两者之间的界限仍旧是一个动态变化的过程。

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肝细胞癌（简称肝癌）转化治疗是目前的研究热点，但是新辅助治疗刚刚起步，很多学者专家对于这两者之间的关系说法不一，虽然目前国内诸多共识对于新辅助治疗和转化治疗的适用人群有了一定范围的界定［4-5］，但仍有模糊重合的部分。笔者借鉴其他癌种的成熟经验认为，新辅助治疗和转化治疗其实是针对不同细分人群的。

肿瘤按照不可切除的类别分为外科学上的不可切除和肿瘤学上的不可切除。外科学上的不可切除指不能安全地完成肿瘤切除，比如残肝体积不足、肿瘤累犯重多支重要的肝脏流入道或者流出道等；肿瘤学上不可切除是指肿瘤可以安全地通过手术切除，但是切除后的生存时间可能并不比采用非手术治疗手段有生存获益，如多发的Ⅱb期，合并下腔静脉主干或者门静脉主干癌栓的Ⅲa期、某些合并肝外可切除病灶的Ⅲb期的病例。转化治疗是指存在上述两种不可切除的可能之一或者两种情况同时存在的病例，对于这些病例而进行的术前治疗；而新辅助治疗是指不仅外科学意义上可以切除，同时肿瘤学意义上也可切除，但是可能存在术后高复发风险的人群，比如比较大的单发Ⅰb期肿瘤或者多发Ⅰb期、Ⅱa期肿瘤，合并门静脉、肝静脉的非主干癌栓的Ⅲa期肿瘤等。为何要界定好这两类适应的人群，笔者提出了肝癌以目标为导向治疗策略的选择，因为治疗的目标不同，从而选择的治疗策略不同。图1显示了转化治疗的主要目标是尽可能地缩小肿瘤或者癌栓，因而需要选择强有力的联合治疗手段，比如靶免治疗联合局部治疗（介入治疗、放疗等），而新辅助治疗的目的仅仅是去除微小转移灶或者观察治疗的反应，因而并不需要选择最强有力的联合治疗手段，比如可以选择介入治疗［肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemo⁃ therapy，HAIC）或肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）］，放疗或者靶免治疗甚至仅仅免疫治疗即可，因为过多的联合治疗可能增加治疗相关不良反应特别是肝脏功能的损害，从而造成手术延期甚至失去手术机会。因为即便目前的中国肿瘤分期（CNLC分期）已经较巴塞罗那分期（BCLC分期）有了比较大的人群细分，但是在每个病期中仍然存在细分的可能，不同的细分人群分别是转化治疗和新辅助治疗的适用人群，因此，笔者认为新辅助治疗和转化治疗理想意义上不应该有相互重合的人群，而是相互衔接和过渡。但是新辅助治疗和转化治疗之间的界限并不是一成不变的，而是随着其他非手术治疗手段的进步而发生实时性的改变，如在全身治疗仅有索拉非尼的时代，门静脉的非主干癌栓手术切除的效果远远优于索拉非尼。因此，在那个阶段进行的术前治疗属于新辅助治疗，而现在靶免联合治疗对于此类癌栓的治疗远期效果可能在某些病人中并不劣于手术，因此，目前针对这类病期病人的治疗可能就属于转化治疗。今后两者之间的界限仍旧是一个动态变化的过程。

2 新辅助治疗方案的选择

2.1 介入治疗

2.1.1 TACE Li等［6］的研究结果显示，对于直径不＜10 cm的肝癌病人，术前TACE组相较于单纯手术组中位生存时间（32.8个月vs. 22.3个月）与中位无复发生存时间（12.9个月vs. 6.4个月），均有明显延长。但有Meta分析结果显示，术前TACE对改善可切除的肝癌病人的生存率没有明显影响，因此，TACE在肝癌新辅助治疗中的作用还需要更多的数据支持［7］。此外新辅助治疗更多的目标是杀灭微小转移的病灶，这些病灶在影像学上可能并不可见，因此，TACE的栓塞可能很难作用到这些病灶以达到新辅助治疗的目标。

2.1.2 HAIC 基于FOLFOX方案的HAIC在新辅助治疗领域已有一定应用。一项Ⅲ期临床研究结果证实：HAIC新辅助治疗超米兰标准的BCLC A/B 期肝癌，病理学完全缓解率（pathological complete response，pCR）达到10.1%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为63.6%（根据mRECIST标准）。与直接手术切除组（n=100）相比，新辅助 HAIC 治疗组（n=99）总生存率、无进展生存期（progress free survival，PFS）显著改善（3年总生存率：63.5% vs. 46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1个月vs. 8.9个月，P=0.017）［8］，而且HAIC因为未应用栓塞剂相较于TACE肝脏功能影响相对要小，同时诱导肿瘤侧支循环血管产生较少，为手术带来的困难更少。而且对于那些影像学并不可见的微转移灶HAIC也可以产生相应的杀伤作用，因此，HAIC是一种非常具有前景的新辅助治疗手段。

2.2 放射治疗 Wei等［9］比较了门静脉癌栓（PVTT）Ⅲ型的肝癌病人接受新辅助放疗联合手术切除与单纯手术切除的生存情况，新辅助放疗组的长期总体生存期和无病生存期均长于单纯手术组；新辅助放疗可降低合并PVTT的肝癌复发和死亡风险。但是放疗因为设备、技术需求较高，并且适用人群的局限性，并不是非常理想的新辅助治疗方案。

2.3 系统治疗 肝癌作为比较特殊的癌种，传统的化疗疗效欠佳，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，越来越多的治疗药物和联合治疗方案在新辅助治疗中开始尝试［4］，包括靶免联合治疗、双免联合治疗等，这些治疗方案不仅具有较高的ORR和DCR，同时肝脏相关不良反应发生率较低，均满足理想的新辅助治疗需求［10］，未来作为潜在的新辅助治疗方案前景广阔。

2.1 介入治疗

2.1.1 TACE Li等［6］的研究结果显示，对于直径不＜10 cm的肝癌病人，术前TACE组相较于单纯手术组中位生存时间（32.8个月vs. 22.3个月）与中位无复发生存时间（12.9个月vs. 6.4个月），均有明显延长。但有Meta分析结果显示，术前TACE对改善可切除的肝癌病人的生存率没有明显影响，因此，TACE在肝癌新辅助治疗中的作用还需要更多的数据支持［7］。此外新辅助治疗更多的目标是杀灭微小转移的病灶，这些病灶在影像学上可能并不可见，因此，TACE的栓塞可能很难作用到这些病灶以达到新辅助治疗的目标。

2.1.2 HAIC 基于FOLFOX方案的HAIC在新辅助治疗领域已有一定应用。一项Ⅲ期临床研究结果证实：HAIC新辅助治疗超米兰标准的BCLC A/B 期肝癌，病理学完全缓解率（pathological complete response，pCR）达到10.1%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为63.6%（根据mRECIST标准）。与直接手术切除组（n=100）相比，新辅助 HAIC 治疗组（n=99）总生存率、无进展生存期（progress free survival，PFS）显著改善（3年总生存率：63.5% vs. 46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1个月vs. 8.9个月，P=0.017）［8］，而且HAIC因为未应用栓塞剂相较于TACE肝脏功能影响相对要小，同时诱导肿瘤侧支循环血管产生较少，为手术带来的困难更少。而且对于那些影像学并不可见的微转移灶HAIC也可以产生相应的杀伤作用，因此，HAIC是一种非常具有前景的新辅助治疗手段。

2.2 放射治疗 Wei等［9］比较了门静脉癌栓（PVTT）Ⅲ型的肝癌病人接受新辅助放疗联合手术切除与单纯手术切除的生存情况，新辅助放疗组的长期总体生存期和无病生存期均长于单纯手术组；新辅助放疗可降低合并PVTT的肝癌复发和死亡风险。但是放疗因为设备、技术需求较高，并且适用人群的局限性，并不是非常理想的新辅助治疗方案。

2.3 系统治疗 肝癌作为比较特殊的癌种，传统的化疗疗效欠佳，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，越来越多的治疗药物和联合治疗方案在新辅助治疗中开始尝试［4］，包括靶免联合治疗、双免联合治疗等，这些治疗方案不仅具有较高的ORR和DCR，同时肝脏相关不良反应发生率较低，均满足理想的新辅助治疗需求［10］，未来作为潜在的新辅助治疗方案前景广阔。

3 新辅助治疗疗效的评估标准和研究终点的选择

传统的肿瘤疗效评估的RECIST标准是基于传统的化疗而设定，靶向治疗时代已经不再适应，应运而生了mRECIST标准，但是这个标准现在看来对于免疫治疗也有一定的欠缺。因为免疫反应在杀伤肿瘤的同时，大量炎性细胞浸润，形成肿瘤细胞、间质组织和炎性细胞组成的混合体，肿瘤的大小有时不仅没有改变甚至有增大的可能，如果按照RECIST标准评价出现所谓的假性进展，同时炎性细胞的浸润，也会出现一定的造影剂强化，按照mRECIST标准评价极有可能是病情稳定（SD），而手术切除后病理学可能仅残余少许或者根本没有的活性癌细胞，达到所谓的主要病理缓解（major pathological response，MPR）或完全病理缓解pCR。尽管绝大多数的MPR或pCR与影像反应的CR/PR相符合，但是确实也存在着相背离的情况，比如在非小细胞肺癌的新辅助治疗中就有此类情况的出现。checkmate159研究中按照RECIST标准ORR仅为22%，但是切除后发现MPR为45%，pCR为10%［11］。因此，在今后的新辅助治疗中如果存在免疫治疗，传统的RECIST或mRECIST的CR、PR、ORR可能将不再是最佳的评估标准，势必需要更加有效评估疗效的手段。

2017年基于RECIST 1.1提出的实体瘤免疫治疗疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST）［12］，将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并将其与基线肿瘤负荷进行比较，而不将新病灶的出现视为PD；提出未确认的疾病进展（immune unconfirmed progressive progressive disease，iUPD）和确认的疾病进展（immune confirmed progressive disease，iCPD）的概念，因为与化疗不同，肿瘤免疫治疗后的短期肿瘤负荷增加不一定是由于肿瘤生长所导致的，也可能是因为暂时的免疫细胞浸润。此外，新病变的出现也可能来源于那些原先无法用影像学检测发现的微小肿瘤灶中大量T淋巴细胞浸润所导致的局部炎性反应。根据WHO标准或RECIST 标准，在肿瘤治疗过程中一旦发生PD应立即停止治疗。iRECIST标准的不同之处在于，在肿瘤免疫治疗过程中如果初次评价时为 iUPD，在病情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在 iUPD 确定后4周内开始缩小，只有连续2次评价肿瘤负荷均有增加，才被认定为iCPD。

此外因为新辅助治疗的病人采用传统的DFS、OS作为研究终点虽然最为理想，但是因为新辅助治疗的病人因具有较长的生存期，不宜追踪和观察，并且应用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）药物病人的生存曲线与传统药物存在极大的不同：虽然在曲线前段，其斜率与传统药物可能相仿，甚至获益更差，然而在曲线尾部却更为平坦，即ICI药物的最大获益往往在曲线尾部获得。因此，传统的使用中位生存时间（mOS）评价药物疗效可能不再适用，因为mOS并不考虑曲线尾部的因素，往往导致对ICI 远期疗效的低估甚至是错误的研究结论［13］，因此，美国食品药品监督管理局（FDA）在1984年就提出以pCR作为替代终点［14］，到目前已应用＞30年，在乳腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌中都有应用，但是这个指标在肝癌中是否有其应用价值尚需要验证。此外肝癌新辅助治疗的pCR率也比这几种肿瘤要低的多，因此找到适合肝癌的新辅助治疗的疗效替代指标也至关重要。有的学者提出MPR和预后有一定的相关性，Kaseb等［15］研究纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在可切除肝癌围手术期应用中显示达到MPR的病人无复发生存率RFS较未达到MPR的病人明显改善（P=0.049）。另外Yarchoan等［16］研究了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗交界性可切除或局部晚期肝癌，结果显示有病理缓解的病人的无病生存期（DFS）（＞233 d）较无病理缓解的病人（56~155 d）长，但是远期是否能转化为生存获益还需要等待。同时MRP在肺癌中指残余可见肿瘤细胞不能 ＞10%，但是在肝癌中却没有明确的界定，因此，找到适合肝癌的MPR界值也需要进一步研究。另外也有学者提出了免疫相关病理反应标准（immune-related pathologic response criteria，irPRC）［17］和PET-CT标准摄取值变化百分比［18］可以作为评估新辅助免疫治疗的替代标准，其中irPRC的主要指标是免疫相关可见肿瘤残余百分比（immune-related residue visible tumor，%irRVT），%irRVT=肿瘤残余面积/肿瘤残余面积+坏死面积+退缩瘤床面积（图2）。

因此，只有具备了有效准确的评估标准和终点指标，才能为肝癌今后新辅助治疗的科学发展奠定基础。

传统的肿瘤疗效评估的RECIST标准是基于传统的化疗而设定，靶向治疗时代已经不再适应，应运而生了mRECIST标准，但是这个标准现在看来对于免疫治疗也有一定的欠缺。因为免疫反应在杀伤肿瘤的同时，大量炎性细胞浸润，形成肿瘤细胞、间质组织和炎性细胞组成的混合体，肿瘤的大小有时不仅没有改变甚至有增大的可能，如果按照RECIST标准评价出现所谓的假性进展，同时炎性细胞的浸润，也会出现一定的造影剂强化，按照mRECIST标准评价极有可能是病情稳定（SD），而手术切除后病理学可能仅残余少许或者根本没有的活性癌细胞，达到所谓的主要病理缓解（major pathological response，MPR）或完全病理缓解pCR。尽管绝大多数的MPR或pCR与影像反应的CR/PR相符合，但是确实也存在着相背离的情况，比如在非小细胞肺癌的新辅助治疗中就有此类情况的出现。checkmate159研究中按照RECIST标准ORR仅为22%，但是切除后发现MPR为45%，pCR为10%［11］。因此，在今后的新辅助治疗中如果存在免疫治疗，传统的RECIST或mRECIST的CR、PR、ORR可能将不再是最佳的评估标准，势必需要更加有效评估疗效的手段。

2017年基于RECIST 1.1提出的实体瘤免疫治疗疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST）［12］，将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并将其与基线肿瘤负荷进行比较，而不将新病灶的出现视为PD；提出未确认的疾病进展（immune unconfirmed progressive progressive disease，iUPD）和确认的疾病进展（immune confirmed progressive disease，iCPD）的概念，因为与化疗不同，肿瘤免疫治疗后的短期肿瘤负荷增加不一定是由于肿瘤生长所导致的，也可能是因为暂时的免疫细胞浸润。此外，新病变的出现也可能来源于那些原先无法用影像学检测发现的微小肿瘤灶中大量T淋巴细胞浸润所导致的局部炎性反应。根据WHO标准或RECIST 标准，在肿瘤治疗过程中一旦发生PD应立即停止治疗。iRECIST标准的不同之处在于，在肿瘤免疫治疗过程中如果初次评价时为 iUPD，在病情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次评价，因为肿瘤很有可能在 iUPD 确定后4周内开始缩小，只有连续2次评价肿瘤负荷均有增加，才被认定为iCPD。

此外因为新辅助治疗的病人采用传统的DFS、OS作为研究终点虽然最为理想，但是因为新辅助治疗的病人因具有较长的生存期，不宜追踪和观察，并且应用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）药物病人的生存曲线与传统药物存在极大的不同：虽然在曲线前段，其斜率与传统药物可能相仿，甚至获益更差，然而在曲线尾部却更为平坦，即ICI药物的最大获益往往在曲线尾部获得。因此，传统的使用中位生存时间（mOS）评价药物疗效可能不再适用，因为mOS并不考虑曲线尾部的因素，往往导致对ICI 远期疗效的低估甚至是错误的研究结论［13］，因此，美国食品药品监督管理局（FDA）在1984年就提出以pCR作为替代终点［14］，到目前已应用＞30年，在乳腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌中都有应用，但是这个指标在肝癌中是否有其应用价值尚需要验证。此外肝癌新辅助治疗的pCR率也比这几种肿瘤要低的多，因此找到适合肝癌的新辅助治疗的疗效替代指标也至关重要。有的学者提出MPR和预后有一定的相关性，Kaseb等［15］研究纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在可切除肝癌围手术期应用中显示达到MPR的病人无复发生存率RFS较未达到MPR的病人明显改善（P=0.049）。另外Yarchoan等［16］研究了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗交界性可切除或局部晚期肝癌，结果显示有病理缓解的病人的无病生存期（DFS）（＞233 d）较无病理缓解的病人（56~155 d）长，但是远期是否能转化为生存获益还需要等待。同时MRP在肺癌中指残余可见肿瘤细胞不能 ＞10%，但是在肝癌中却没有明确的界定，因此，找到适合肝癌的MPR界值也需要进一步研究。另外也有学者提出了免疫相关病理反应标准（immune-related pathologic response criteria，irPRC）［17］和PET-CT标准摄取值变化百分比［18］可以作为评估新辅助免疫治疗的替代标准，其中irPRC的主要指标是免疫相关可见肿瘤残余百分比（immune-related residue visible tumor，%irRVT），%irRVT=肿瘤残余面积/肿瘤残余面积+坏死面积+退缩瘤床面积（图2）。

因此，只有具备了有效准确的评估标准和终点指标，才能为肝癌今后新辅助治疗的科学发展奠定基础。

4 新辅助治疗进展后的治疗策略

新辅助治疗的方法尽可能选择ORR和DCR比较高的治疗方案，虽然目前绝大多数的靶免联合治疗的ORR约在30%左右，但是DCR率基本上都在85%以上，因此，如果采用靶免治疗作为新辅助治疗的手段出现肿瘤短期内进展的概率不大，但是仍然会有一小部分病人会出现进展。Xia等［19］报告采用阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗的术前新辅助治疗的18例病人17例完成手术，仅有1例因PD无法手术，Marron等［20］采用西米普利单抗新辅助治疗可切除肝癌的研究中，21例病人20例顺利实施手术，仅1例因肿瘤进展未能手术，Kaseb等［15］的一项随机、开放标签评估纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗围手术期治疗可切除肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究中，27例病人中4例因为肿瘤进展失去手术机会，因此，评估肿瘤进展要格外谨慎，需要注意上述的各种指标结合使用，如果按照传统的RECIST标准评估为进展，要再按照iRECIST标准评估是否为iCPD。

肝癌新辅助治疗进展的评估和后续的治疗策略如何选择是一个比较复杂的问题。因为关于肝癌新辅助治疗本身还是一个比较超前的问题，全球开展并且产生结果数据的临床研究并不多，而新辅助治疗后进展的应对更是一个全新的领域，也没有相关的临床研究提供这方面的参考，因此，笔者仅从自身中心的经验做一个分享，根据进展的种类和采用的新辅助治疗方法分成以下几种情形。

（1）单发肿瘤增大，Ⅰa期变为Ⅰb期或者原为Ⅰb期目前还是Ⅰb期，但具有可切除条件。建议马上进行手术，因为新辅助治疗的目的不是降期转化，本身就是可切除，只不过可能希望通过新辅助治疗清除潜在转移灶而锦上添花，因此，实现原来的主要目的不失为一条出路。

（2）单发肿瘤变为多发，Ⅰa期变为Ⅰb期或者Ⅰb期变为Ⅱa期，仍为可切除。建议马上进行手术，这种情况面临的风险比第一种更高，因为在新辅助治疗的前提下仍然出现新发病灶，虽然肿瘤数目≤3个，但是可能存在着更多更小没有被影像学检查发现的病灶，因此，手术前普美显核磁、术中示卓安超声造影是必需的，可以帮助检出术前可能遗漏的微小病灶，术中一网打尽，同时术后积极采用更换术前新辅助治疗方案进行术后辅助治疗，预防复发。

（3）单发肿瘤Ⅰa期或者Ⅰb期变为Ⅱb期，或者术前多发肿瘤Ⅰb期、Ⅱa期变为Ⅱb期。Ⅱb期肿瘤手术切除不是首选治疗方案，即便肿瘤属于外科学可切除，但属于肿瘤学不可切除，因此，新辅助治疗就要转变为转化治疗，治疗的目标发生了重要改变，变成了尽可能缩小肿瘤或者使肿瘤降期，因此，按照笔者提出的以目标为导向的治疗策略的选择，就应该选择最强有力的治疗组合，如术前采用靶免治疗者，就要联合局部介入治疗，术前采用HAIC者就要联合上靶免治疗，治疗一个阶段后如果肿瘤能达到降期切除，再进行手术治疗，继续进展的，进入到二线或者后线治疗。

（4）Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期肿瘤或者Ⅲa期中段或者叶癌栓的肿瘤进展为Ⅲa期，但是肿瘤未累犯门静脉主干或者下腔静脉。因为此类肿瘤对一线治疗耐药，进行二线治疗的有效性会更低，很有可能失去手术切除机会，因此，建议尽快手术，但此类病人术后复发风险极高，术后更换二线治疗药物或者结合局部HAIC积极进行术后辅助治疗。

（5）Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期肿瘤或者Ⅲa期中段或者叶癌栓的肿瘤进展为Ⅲa期，但是肿瘤累犯门静脉主干或者下腔静脉。此类肿瘤已成为肿瘤学不可切除的病例，新辅助治疗过渡为转化治疗，因无肝外转移病灶，因此，可以加强联合治疗的手段，原来采用介入局部治疗的可以加用放疗和靶免联合治疗，原来采用靶免治疗的可以序贯加用局部介入治疗和放疗，以期达到转化治疗的目的。

（6）Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅲa期肿瘤进展为Ⅲb期。因为Ⅲb期肿瘤在《原发性肝癌治疗指南（2022版）》的治疗决策中不推荐手术治疗，因此，这类进展，建议以全身治疗为主，原新辅助治疗方案为介入等局部治疗手段者，建议加用靶免治疗，如原采用一线大分子单抗靶免治疗方案的，可换用小分子TKI靶免治疗方案，如原采用一线小分子TKI靶免治疗方案，可更换二线小分子TKI靶免治疗方案。治疗2~4个疗程后，如果肝癌原发灶连同转移病灶可一起切除或采用局部消融放疗等手段达到无疾病状态（no evidence of disease，NED），可积极采用局部治疗手段，如肝外转移灶无法做到NED，维持全身治疗。

新辅助治疗还有一种情况造成手术推迟或者延期，就是因为术前治疗的治疗相关的不良反应，造成病人的肝脏功能严重受损或者其他器官功能出现不耐受手术的可能，比如免疫性肺炎、免疫性心肌炎等，此类情况一要靠治疗基线时的评估，另外还要在治疗过程中密切随访，及时发现、及时停药和处理，防止出现特别严重甚至危及生命的不良反应的出现。但此类病人绝大部分都能够通过积极的治疗好转继续手术，极个别因为治疗周期太长造成肿瘤进展失去手术机会者，可以参考晚期肿瘤，按线数治疗策略进行治疗。

随着靶免治疗药物的不断研发，传统介入方法的不断改进，不同治疗组合的推陈出新，肝癌的治疗进入到了前所未有的繁荣时代，晚期肝癌的药物治疗逐渐过渡到转化治疗、术后辅助治疗，虽然新辅助治疗在肝癌的全程治疗中刚处于萌芽状态，但其作为肝癌治疗的一个新的策略必将在肝癌的全程治疗中扮演越来越重要的角色。新辅助治疗适合的人群，选择的方法、评估疗效的标准以及研究终点达成统一至关重要，只有基于统一标准框架下的研究才能提供高水平的医学证据。

新辅助治疗的方法尽可能选择ORR和DCR比较高的治疗方案，虽然目前绝大多数的靶免联合治疗的ORR约在30%左右，但是DCR率基本上都在85%以上，因此，如果采用靶免治疗作为新辅助治疗的手段出现肿瘤短期内进展的概率不大，但是仍然会有一小部分病人会出现进展。Xia等［19］报告采用阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗的术前新辅助治疗的18例病人17例完成手术，仅有1例因PD无法手术，Marron等［20］采用西米普利单抗新辅助治疗可切除肝癌的研究中，21例病人20例顺利实施手术，仅1例因肿瘤进展未能手术，Kaseb等［15］的一项随机、开放标签评估纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗围手术期治疗可切除肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究中，27例病人中4例因为肿瘤进展失去手术机会，因此，评估肿瘤进展要格外谨慎，需要注意上述的各种指标结合使用，如果按照传统的RECIST标准评估为进展，要再按照iRECIST标准评估是否为iCPD。

肝癌新辅助治疗进展的评估和后续的治疗策略如何选择是一个比较复杂的问题。因为关于肝癌新辅助治疗本身还是一个比较超前的问题，全球开展并且产生结果数据的临床研究并不多，而新辅助治疗后进展的应对更是一个全新的领域，也没有相关的临床研究提供这方面的参考，因此，笔者仅从自身中心的经验做一个分享，根据进展的种类和采用的新辅助治疗方法分成以下几种情形。

（1）单发肿瘤增大，Ⅰa期变为Ⅰb期或者原为Ⅰb期目前还是Ⅰb期，但具有可切除条件。建议马上进行手术，因为新辅助治疗的目的不是降期转化，本身就是可切除，只不过可能希望通过新辅助治疗清除潜在转移灶而锦上添花，因此，实现原来的主要目的不失为一条出路。

（2）单发肿瘤变为多发，Ⅰa期变为Ⅰb期或者Ⅰb期变为Ⅱa期，仍为可切除。建议马上进行手术，这种情况面临的风险比第一种更高，因为在新辅助治疗的前提下仍然出现新发病灶，虽然肿瘤数目≤3个，但是可能存在着更多更小没有被影像学检查发现的病灶，因此，手术前普美显核磁、术中示卓安超声造影是必需的，可以帮助检出术前可能遗漏的微小病灶，术中一网打尽，同时术后积极采用更换术前新辅助治疗方案进行术后辅助治疗，预防复发。

（3）单发肿瘤Ⅰa期或者Ⅰb期变为Ⅱb期，或者术前多发肿瘤Ⅰb期、Ⅱa期变为Ⅱb期。Ⅱb期肿瘤手术切除不是首选治疗方案，即便肿瘤属于外科学可切除，但属于肿瘤学不可切除，因此，新辅助治疗就要转变为转化治疗，治疗的目标发生了重要改变，变成了尽可能缩小肿瘤或者使肿瘤降期，因此，按照笔者提出的以目标为导向的治疗策略的选择，就应该选择最强有力的治疗组合，如术前采用靶免治疗者，就要联合局部介入治疗，术前采用HAIC者就要联合上靶免治疗，治疗一个阶段后如果肿瘤能达到降期切除，再进行手术治疗，继续进展的，进入到二线或者后线治疗。

（4）Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期肿瘤或者Ⅲa期中段或者叶癌栓的肿瘤进展为Ⅲa期，但是肿瘤未累犯门静脉主干或者下腔静脉。因为此类肿瘤对一线治疗耐药，进行二线治疗的有效性会更低，很有可能失去手术切除机会，因此，建议尽快手术，但此类病人术后复发风险极高，术后更换二线治疗药物或者结合局部HAIC积极进行术后辅助治疗。

（5）Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期肿瘤或者Ⅲa期中段或者叶癌栓的肿瘤进展为Ⅲa期，但是肿瘤累犯门静脉主干或者下腔静脉。此类肿瘤已成为肿瘤学不可切除的病例，新辅助治疗过渡为转化治疗，因无肝外转移病灶，因此，可以加强联合治疗的手段，原来采用介入局部治疗的可以加用放疗和靶免联合治疗，原来采用靶免治疗的可以序贯加用局部介入治疗和放疗，以期达到转化治疗的目的。

（6）Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅲa期肿瘤进展为Ⅲb期。因为Ⅲb期肿瘤在《原发性肝癌治疗指南（2022版）》的治疗决策中不推荐手术治疗，因此，这类进展，建议以全身治疗为主，原新辅助治疗方案为介入等局部治疗手段者，建议加用靶免治疗，如原采用一线大分子单抗靶免治疗方案的，可换用小分子TKI靶免治疗方案，如原采用一线小分子TKI靶免治疗方案，可更换二线小分子TKI靶免治疗方案。治疗2~4个疗程后，如果肝癌原发灶连同转移病灶可一起切除或采用局部消融放疗等手段达到无疾病状态（no evidence of disease，NED），可积极采用局部治疗手段，如肝外转移灶无法做到NED，维持全身治疗。

新辅助治疗还有一种情况造成手术推迟或者延期，就是因为术前治疗的治疗相关的不良反应，造成病人的肝脏功能严重受损或者其他器官功能出现不耐受手术的可能，比如免疫性肺炎、免疫性心肌炎等，此类情况一要靠治疗基线时的评估，另外还要在治疗过程中密切随访，及时发现、及时停药和处理，防止出现特别严重甚至危及生命的不良反应的出现。但此类病人绝大部分都能够通过积极的治疗好转继续手术，极个别因为治疗周期太长造成肿瘤进展失去手术机会者，可以参考晚期肿瘤，按线数治疗策略进行治疗。

随着靶免治疗药物的不断研发，传统介入方法的不断改进，不同治疗组合的推陈出新，肝癌的治疗进入到了前所未有的繁荣时代，晚期肝癌的药物治疗逐渐过渡到转化治疗、术后辅助治疗，虽然新辅助治疗在肝癌的全程治疗中刚处于萌芽状态，但其作为肝癌治疗的一个新的策略必将在肝癌的全程治疗中扮演越来越重要的角色。新辅助治疗适合的人群，选择的方法、评估疗效的标准以及研究终点达成统一至关重要，只有基于统一标准框架下的研究才能提供高水平的医学证据。

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（2023-01-22收稿）

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