作者：seacat
十月，肺癌杂志发表了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的一份案例报告，报告介绍新发现的罕见的PRKAR1A::MET融合，经克唑替尼治疗后274 天仍持续获得近乎完全的缓解。
胸痛查出肺癌，不愿化疗怎么治？
案例为一名 67 岁女性患者（从不吸烟），她因持续 3 个月的间歇性左侧胸痛就诊于医院。她还抱怨在 3 个月内出现轻度咳痰。和咳痰。除了她的兄弟死于胃癌外，她的癌症家族史并不显着著。胸部CT扫描显示左下叶肿块和双侧纵隔/肺门淋巴结肿大，并伴有肺气肿和双侧肺部炎症。2020年4月，CT引导下对肺部病灶进行针吸（18G）取样活检，病理诊断为低分化肺腺癌。最后根据第八版TNM分期诊断为不可切除的肺腺癌（IIIA期：cT1 N2 M0）。
医院方面最开始是推荐化疗或放化疗（注，对于不可切除的III期，同步放化疗为标准治疗），但患者和家属不愿意化疗或放化疗。那怎么办呢？遇事不决，先验个基因吧。
为了探索其他可行的治疗方法，患者被转介进行基于 DNA 的 NGS基因检测。使用的NGS产品是Onco PanScan，这是针对 825 个癌症相关基因的基于 DNA 的 NGS 产品，并提供伴随诊断结果包括用于指导靶向治疗的遗传变异以及用于免疫治疗的 TMB 和 MSI 状态。对于遗传变异分析，包括非同义单核苷酸变异（SNV）、插入/缺失（indel）变异、拷贝数变异（CNV）、基因融合。
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NGS结果柳暗花明
当时，根据NCCN指南推荐8个基因的某些遗传变异用于晚期非小细胞肺癌患者的检测，包括EGFR（外显子19缺失、p.L858R、p.T790M和外显子20插入）、ALK、ROS1和RET重排、BRAF (p.V600E)、KRAS (p.G12X)、ERBB2突变、MET扩增和外显子 14 跳跃，然而患者的NGS结果显示上述这些基因都没有变异，此外基因检测还揭示了低 TMB 值（每兆碱基 7.04 个突变）和微卫星稳定性。这些结果表明患者不能从靶向治疗或免疫治疗中受益，这难道又要回到放化疗的老路上去？
然而，在患者的肿瘤样本中发现了基因组结构变异，一种新的PRKAR1A :: MET基因融合（等位基因频率：8.2%），分别在内含子 5 和 14 中具有断点，这能不能成为治疗的靶点呢？
要确定PRKAR1A :: MET基因融合能不能成为治疗靶点，就要确定它是不是活动的，具有致病性。研究人员首先进行了从切除样本中提取总 RNA 并进行基于 RNA 的 NGS（产品为FusionCapture）。我们知道DNA是要通过RNA这个桥梁转录，才能将DNA上的遗传信息在蛋白质上表达出来，实现由信息到实体的转换。
结果显示PRKAR1A的外显子 1 至 5 与MET的外显子 15 至 21 融合。PRKAR1A :: MET基因融合保留了PRKAR1A的完整调节二聚化结构域和MET的完整激酶结构域。这说明DNA并不是沉默的，而是启动了转录。
接着又进行了免疫组织化学测定，并观察到 c-MET 的强阳性信号（c-MET为MET DNA表达的蛋白质），表明c-MET在患者的肿瘤细胞中积累，DNA确实转录出实实在在的蛋白质c-MET，过量的c-MET会促进肿瘤生长。
这些结果支持新的PRKAR1A :: MET基因融合可能是一种罕见的致癌驱动因素，可作为靶向治疗的潜在靶点。因此，医生认为患者可能会从克唑替尼治疗中受益并进行了推荐，并且患者及其家人同意进行克唑替尼单药治疗。
图一 由DNA融合到RNA融合到蛋白融合
克唑替尼治疗波折重重，终上康庄大道
克唑替尼这个药吧，大家都知道的，比较老，靶点比较多，ALK、ROS1、MET都有，不良反应有些是比较难受的。
患者于 2020 年 7 月 1 日开始服用克唑替尼（250 mg，每天 2 次），并于 2020 年 7 月 29 日因药物出现恶心、呕吐和厌食等不良事件而停止服用克唑替尼。在一线克唑替尼治疗后 29 天观察到肿瘤显着著缩小。尽管医生与患者及其家属就管理和健康教育进行了沟通，但她仍希望停止服用克唑替尼。
此后，患者未接受任何抗肿瘤治疗。2020年10月12日患者来医院复查，CT示左下叶肿块，这是在停止克唑替尼治疗后 75 天出现疾病进展。患者直到2021年3月胸口剧烈疼痛，仍拒绝任何抗肿瘤治疗。
因此，医生推荐克唑替尼减量治疗和胃复安和奥美拉唑2种胃药，患者同意治疗方案并于2021年4月1日重新开始服用克唑替尼，剂量减半
（每天一次 250 毫克）
后，她没有出现不良事件。
2021 年 11 月 12 日，CT 扫描显示在二线克唑替尼治疗 226 天后几乎完全缓解（图3D）。在最后一次随访中，克唑替尼治疗后 274 天持续获得近乎完全的缓解、患者身体状况良好。
图二 患者克唑替尼治疗开始时至最后一次随访期间肿瘤的影像变化
图三 患者治疗时间线，灰色部分为无治疗时间，绿色为克唑替尼治疗
总结，首先发现了罕见的PRKAR1A::MET融合，克唑替尼可有效治疗，文献报道克唑替尼也能治疗其他MET融合。
其次NGS检测很重要，或许能在无常规道路的地方趟出路来。
再次，遇到药物不良反应，积极与医生沟通，调整剂量，使用辅助药物都能解决不良反应，不要自行任性停药，因为不是每个患者都那么幸运，停药了肿瘤还不会快速进展。
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参考文献
[1] Yang Yang .Yanxiang Zhang .Dandan Zhao.Xiaoli Li .Tonghui Ma .A Novel PRKAR1A::MET Fusion Dramatic Response to Crizotinib in a Patient with Unresectable Lung Cancer
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