公元620年7月，唐朝派遣秦王李世民率领10万大军东出，攻打盘踞中原的王世充。
李世民
在唐军强大的攻势面前，王世充麾下州县纷纷请降，李世民顺利完成了断绝外援、困至孤城的战略目标。随后，唐军向洛阳发动猛攻，力图一战讨灭王世充。
王世充
然而，一连十余日，王世充依托洛阳坚固的城防，竟将唐军的攻势一一挡了下来，这样的结果令所有人都始料未及。此时唐军东征已经近八个月，加上攻城受挫的影响，军中将士逐渐心生归意。身处长安的李渊在勉强安抚住突厥人后，也开始担心唐军主力在洛阳长久消耗所带来的风险，于是下令让李世民班师。
唐军有此前的战略优势，顿时陷入被动，进有军心不稳、坚城难克、外敌偷家的风险，退则又前功尽弃，郑夏联合，再无东出机会的可能。几番权衡之后，李世民决定坚持自己的判断，颁布军令，禁言退兵，同时派封德彝入京，成功劝说李渊同意继续攻打洛阳。于是，唐军在城外深挖堑沟，修筑壁垒，断绝了城内与外界的所有通道。很快，本就缺粮的洛阳城内就连草根树叶都被啃食殆尽，王公贵气们只剩掺杂米糠的米麦充饥，而普通百姓则只能用浮土拌着米屑烤饼顶饱，这东西难以消化，吃了的人相继患病而亡。当初迁进洛阳城里的3万户居民，如今仅剩下不满3000户，王世充的城防力量也已经接近崩溃，可就在这时，局势又发生了新的变化，郑州司兵沈悦遣使请降，使唐军得以占据洛阳东面重镇虎牢。而与此同时，窦建德攻克周桥，吞并了孟海公的部众，旋即调头西进救援王世充。
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接着，不愿坐视唐朝统一、与王世充结盟的突厥颉利可汗也发兵南下攻打汾阴，迫使正进军洺州试图牵制窦建德的刘世让，不得不撤军北上防御突厥。至三月底，已无后顾之忧的窦建德率孟海公、徐圆朗联军十余万，迅速攻克管州、荥州、阳翟等地，驻军城皋东原。李世民立刻召集僚属商议对策。将领们都认为要避开夏军锋芒，唯有郭孝恪与薛道衡之子薛收站出来反对“王世充已是山穷水尽，唯有出降一路。窦建德此时远来救援，这是上天欲亡二人之兆，我军应据守虎牢，伺机而动，必能破敌”。“王世充占据东都府库充盈麾下兵马，皆是江淮精锐，但其命门在于城中缺粮，我军正是利用了这一点，将其困制。而窦建德亲率大军来拒我师，必然也会派出精锐做决战之准备。若让他抵达洛阳，与王世充合兵，到时调运河北之粮供应洛阳，则敌我之间将陷入长期消耗。如今应分兵守营，深挖沟房，即便王世充欲战，也慎勿出兵。大王则可亲率猛锐，兼具城皋之险，训兵作甲，静待窦建德前来。届时夏军以疲弊之师挡我堂堂之势，必一战而溃。窦建德即破，王世充自然克矣。不出两旬，二国之君，可面缚麾下，但若此时选择退兵自守。实为下计也”。李世民非常认可薛收的计策，但萧瑀、屈突通、封德彝却坚持认为，唐军久战兵疲，现在前有坚城难克，窦建德又从背后夹击，处境非常危险，不如先退守新安，再行商议。李世民说道“王世充兵败粮尽，上下离心，不用费力攻打，自可破城。而窦建德刚吞并孟海公，将领居功自傲，士兵却已疲惫不堪。我据守虎牢，扼其咽喉，若他冒险争锋，我便能轻易将其击败。若他狐疑不战，只需时日，王世充必将粮尽崩溃。届时我军破城兵强，气势翻倍，定能一战破获两贼。但若不迅速进兵，令窦建德抢占虎牢，在河南新归附的城池，必不能自守，到时两贼合兵，其势必强，我等还有何机会？我意已决，进兵虎牢”。屈突通等人还想争取能解除洛阳的包围，收缩军队，据守营垒，但都被李世民否决。于是，唐军在李世民的安排下分为两部，大部队由屈突通协助齐王李元吉继续围困洛阳，李世民自己则率领3500名精兵立刻赶赴虎牢。李世民的部队在正午时分出发，沿着北邙山抵达河阳，随后一路直驱巩县。洛阳城中的王世充在城墙上远远望见了正在快速移动的唐军部队，但他无法判断这支唐军行动的意图，不敢冒险率领仅存的军事力量出城拦截，只能眼睁睁的看着唐军向东而去。李世民抵达虎牢后，第二天便率500名骑兵出虎牢向东行进20余里，探查夏军虚实。一路上，李世民分李世勣、程知杰、秦叔宝各自领兵，在道路两旁设伏。自己则和尉迟敬德共四名骑兵摸到了距夏军大营近三里的位置，李世民自信的对尉迟敬德说“我执弓矢，你执长槊，敌军虽有百万，又奈我何？”不一会儿，李世民与夏军的一支游兵遭遇，夏军士兵见对面仅有四人，以为这是唐军斥候，便没有放在心上。看到敌军没有上钩，李世民策马上前，对夏军大呼，自报是大唐秦王，这一嗓子顿时引来大量夏军从营中杀出，李世民和尉迟敬德张弓持槊，斩杀数名敌军的同时，且战且走，终于将夏军引入了提早设好的埋伏圈内。
长槊
李世勣、程知节、秦叔宝从三面杀出，不明情况的夏军士兵陷入混乱，大败而归。此后，唐夏双方在虎牢关外，勒兵对峙20余日。而在此期间，颉利可汗率兵先后进犯燕门、晋阳，均为唐朝守军。王世充也派杨公卿、单雄信对围困洛阳的唐军发动突袭，但好在李世民留下主力围城，郑军虽击败李元吉，斩杀唐军将领卢君鄂，却始终无法扭转战局，只得再退入城中。除此之外，还有一支力量也在此时加入了中原的战局，他们便是少林寺的僧人。
公元495年时，北魏孝文帝元宏为印度僧人跋陀在少室山上兴建了少林寺。隋朝建立后，隋文帝杨坚推崇佛教，特赐少林寺良田100顷。后来隋末乱世，少林寺僧人便修筑柏谷坞驻守武僧自保。但没过多久，王世充在洛阳称帝，并派侄子王仁则占领了柏谷坞，平白被夺取田产的少林僧人非常不满。于是在公元621年4月27日，唐郑交战之际，少林寺派出志操、惠瑒、昙宗等13名武僧翻入坞堡中，生擒王仁则，送至唐军。这件事被记载于今天少林寺内的《黄唐嵩岳少林寺碑》中，碑上还收录着李世民颁给少林寺的《秦王告少林寺教》一文，其中有世民二字，推测为李世民的亲笔草签。到了明清时代，由此衍生出的少林13武僧救唐王的故事已经在民间广为流传。直至1982年李连杰主演的电影《少林寺》上映后，这则脱胎于历史的民间故事进一步风靡四海。
时间回到公元621年四月底，不甘心与唐军对峙的窦建德下令向虎牢关发动猛攻，结果却铩羽而归。两个月前唐军攻打洛阳不利人心思归的窘境，如今落到了窦建德的头上。而挫敌锐气的李世民立刻又在4月30日派遣王君廓领千余名轻骑兵成功劫掠了夏军的补给线，使得窦建德军中人心更加低落。正当窦建德陷入苦恼之际，国子祭酒凌敬献策说可以绕开虎牢关，率领大军北上，攻取怀州、河阳，然后由滏口陉进入上党，占领汾州、晋州，再一路西晋蒲坂，届时不仅能直接威胁唐朝腹地关中，洛阳之围也能解除。窦建德对此深以为然，可王世充派来的救援使者当场就不高兴了。且不说按照计策北上能不能一路取胜，单论洛阳城中的余粮，等窦建德打到蒲板时，王世充恐怕已经饿得去见萧衍了。因此，王世充的使者一面极力请求窦建德立刻救援洛阳，另一面则用重金贿赂夏军将领，让他们抨击凌敬是个不知兵的书生。最终，窦建德舍弃了凌敬的计策，他的妻子曹氏出面劝道“凌敬之言可以听从，大王为何不接纳呢？从滏口陉，趁唐朝空虚之际，我军连营渐进夺取太行山以北，再借突厥之力西入关中，洛阳的唐军必然会掉头救援，便能解洛阳之围矣。但如今我们屯兵虎牢关外，继续消耗下去，只会令士卒更加疲惫，徒劳无功啊”。“哎，这不是你们女子该参与的事儿，况且郑国已危在旦夕，翘首期盼我军救援，我既然已经答应，又岂能遇难而退，失信于天下呢？”于是，窦建德决定要强闯虎牢关。此时，打入夏军内部的唐朝间谍向李世民送来重要情报，说窦建德方面获知唐军骑兵的草料已经耗尽，窦建德因此下令牧马于河北，计划攻打虎牢关。李世民立刻抓住这个机会。于5月1日率兵北渡黄河，南陵广武观察敌情，同时令手下将千余匹战马驱赶至黄河中的州地上，造成唐军草料已尽，不得不来此放牧的假象。当天晚上，李世民返回虎牢。第二天，窦建德果然中计，认为此前的情报准确，便抓住唐军骑兵未能就位的时机，率领大军由板渚西进，在牛口列阵扎营。夏军的营垒北起黄河南至鹊山，绵延20里，一字排开。唐军将领见到如此盛大的阵势，不免心生恐惧。但李世民在登高察看后，一语便道破了夏军的致命短板，人数多，但军纪差，这样的军队最适合在他们士气消散时发动猛攻，一旦前军失利，后方就会兵败如山倒，彻底溃散。而窦建德显然已经过早的认为自己胜券在握，他并没有一鼓作气向虎牢。发动攻势，而是派遣300余名骑兵跨过汜水，来到唐军营前，邀请李世民展开一场阵前对决。李世民当然愿意与窦建德消耗时间，当即命王君廓率200名长槊兵出战，双方你来我往，互有胜负，至士兵力竭后，便各自归营。此时，夏军将领王琬，身着明亮的甲胄，胯下骑着当年隋炀帝的骢马，在两军阵前耀武扬威。
璁马
李世民见到如此好马，不禁夸赞。尉迟敬德见状表示自己能夺下此马。李世民不愿因一匹马而损失大奖，便拒绝了尉迟敬德出战的请求。但尉迟敬德没有听从，喊上高甑生、梁建方二人径直冲入敌阵，当场俘获王琬，将骢马牵回。夏军士兵全城惊愕，无一人敢上前阻拦。经过这一番折腾，夏军士气备受打击。加上自早上七点左右，窦建德的10万大军就出营列阵，如今原地干等到近中午一点还不进攻，士兵们的体力与耐心逐渐耗空，纷纷不顾阵型坐下休息，有的还互相争夺起了水源。见此情形，李世民一面令人去召回在黄河周地放牧的千余匹战马，另一面则令宇文士及率300轻骑兵到夏军阵地前由北向南奔驰，并嘱咐说，如果敌军阵型不动，就收兵回营，若敌军大乱，便立刻发动进攻。不一会儿，当宇文士及的骑兵突然冲到夏军面前时，已是闲散状态的夏军士兵大惊失色，纷纷向后逃撤。宇文士及见状，旋即发动冲锋。与此同时，已经吃饱喝足的千余匹战马也抵达战场，李世民率领骑兵部队先行，主力部队紧随其后，唐军越过汜水，横冲已经混乱的夏军阵营。而此刻，窦建德正与百官在大帐内开会，突然听闻唐军杀来，窦建德急令身边的骑兵部队反击，但已经四散奔走的文武官员挡住了骑兵出击的道路，逼得窦建德现场当起了交通指挥，好不容易才疏通了道路，可等夏军的骑兵出门，迎头就撞上了唐军撼地而来。窦建德在混乱中无法指挥军队，只好率兵东撤。唐军死死咬在身后，双方展开血战，追在最前面的窦抗部稍有不利，李世民立刻率骑兵部队将战线压了回去。唐朝淮阳王李道玄率兵反复贯穿夏军阵地，他的身上已经被流矢扎成刺猬，却依然战斗不止。李世民将自己的备用坐骑让给李道玄，命他跟在自己身边。最后，李世民率领史大奈、程知节、秦叔宝、宇文歆等人，一路冲击至夏军身后，下令在这里展开唐军旗帜。20里排开阵型的夏军士兵见自己身后已经插上了唐军大旗，纷纷失去斗志，陷入溃败。窦建德在乱军中被长矛刺中，逃至牛口渚时，唐朝车骑将军白士让杨武威追来，将窦建德生擒。
窦建德
李世民见到窦建德后，故意数落他说，我兴兵问罪，目标是王世充，本不关你事，为何要来犯我军威？窦建德高情商回答说“今若不来，怕会劳烦你日后远征”。李世民闻言大笑，下令放归俘获的5万夏军，随后将窦建德押往洛阳。此战过后，压在唐军头上的最大威胁彻底解除。
5月8日，翘首期盼援军的王世充万万没有想到，窦建德在虎牢被换成了囚车到站。王世充城上与自己的大救星窦建德隔空喊话悲不自胜。随后，李世民将俘虏长孙安世放入城中，让他告知王世充虎牢之战的经过。王世充召集官员还想试图突围逃往襄阳。然而此时众人已经心如死灰，纷纷表示连窦建德都败了，即便逃出去也于事无补。眼见大势如此，王世充不得不放弃抵抗，于第二天身着白衣率领太子王玄应及文武官员两千余人向唐军开城投降。至此，王世充政权灭亡，立国两年零一个月。
李世民进入洛阳，下令禁止士兵劫掠，并派秦王府纪室房玄龄到中书门下二省接收隋朝的图集资料。可房玄龄到了才发现，这些重要的政府文件都已经被王世充提前焚毁。随后，李世民将俘获的王世充官员段达、单雄信、杨公卿、朱粲等十余人斩于落水之畔。其中，单雄信在瓦岗军时与李世勣视同生死，因此李世勣竭尽全力想保全单雄信，但都被李世民拒绝。新旧《唐书》中记载，在洛阳之战时，单雄信曾持枪差点刺中李世民，多亏一旁李世勣大呼这是秦王，单雄信才勒马收手。但司马光认为这是《旧唐书》引用《史料》小说的讹物，故而在资治通鉴里并未采用。而在被杀名单中，还有一位曾叱咤风云的隋末乱世将领朱粲。
朱粲
朱粲是亳州城府人，隋朝时曾担任县中佐使。大业年间，朱粲被征召从军讨伐高句丽，但不愿前往辽东，赴死的他便与众多逃兵一起落草为寇，号为可达寒贼朱粲自称为迦楼罗王。聚众十余万，劫掠于荆沔一带。
公元617年8月，朱粲率部归附李密，被封为扬州总管邓公。但仅一年后的公元618年9月，李密被王世充击败，朱粲便投向了洛阳，朝廷被封为楚王，也因此，朱粲便成为唐朝建立后李渊在山南地区的重点打击对象。但后面唐军却错失战机，没能一鼓作气彻底歼灭朱粲，导致朱粲收拢残兵，很快又卷土重来，还自立称帝，建国号为楚，兵达到20万。朱粲的部队从来不占据城池，只夺取城中的粮草财物，便纵火烧城而去。他们也不会从事农耕，总是在多地游走劫掠。遇到军中缺粮食，朱灿就派兵抢来妇女儿童烹食，还丧心病狂的说天下最美味的就是人肉，只要别国还有人口，自己就不会担心挨饿。颜之推之子颜愍楚一家便是因为军中缺粮被朱粲所杀。后来朱粲还专门向各城。征收瘦弱的男女充作军粮。但这样的反人类暴行很快就引起了各地百姓的不满。在显州豪强杨士林、田瓒的率领下，各地纷纷起兵反抗朱粲的统治，接连败北的朱粲仅剩千余部众逃往菊潭县，随后派遣使者向唐朝投降。公元619年3月，李渊命假散骑常侍段确前往受降。然而，段确嗜酒如命，在与朱粲宴饮时喝得酩酊大醉，还故意羞辱朱粲说，听说你吃人肉是何滋味啊？“若吃嗜酒之人的肉，口感就像酒糟里腌的猪肉一样”。段确闻言大怒，骂道“狂贼，你入朝后就是个奴才，看你还怎么吃人肉？”这话彻底激怒了朱粲，他将段确连同随从数十人尽数烹杀，随后转头归入王世充帐下，被封为龙骧大将军，直至公元621年5月，在洛阳被李世民所杀。朱粲死后，厌恶朱粲的百姓们纷纷向他的尸体投掷石块，瞬间就形成了一个坟冢。几日后，隋朝老臣苏威请求觐见李世民，但他称自己年老多病，不能行叩拜大礼。李世民闻言心中不悦，令人转告苏威，说他作为隋朝宰相，不能尽力服大厦之将倾，导致君主被杀。后来见李密、王世充都能行舞蹈大礼，如今却年老体弱不能行礼，那便无需相见了。苏威听到这话，知道自己失言，连忙请求拜见，但被李世民拒绝。不久，被时代抛弃、无官无职的苏威在家中去世。这位曾见证帝国辉煌又亲眼目睹宗庙崩塌的老人，走完了自己漫长而悲凉的82年人生。
而在窦建德战败被俘后，他的妻子曹氏与左仆射齐善行率领残兵逃回了明州。众人此时群龙无首，有人提议拥立窦建德养子为主，也有人建议携带财宝入海为寇，但这些都不是长久之计。最终，齐善行与裴矩、曹旦选择侍奉曹氏，于5月15日向唐朝投降。至此，窦建德政权灭亡。从公元617年正月，窦建德自称长乐王，算计政权存在四年零五个月六天后，王世充堂弟王世辩，率徐、宋等38州归附唐朝。接着，夏国亳州刺史冯士羡拥护被窦建德所服的李神通为魏府山东使，代表唐朝接管了河北30余州，于是郑夏两国领土进入唐朝掌中。同年7月9日，秦王李世民身着金甲，率得胜之师押解窦建德、王世充抵达长安。王世充对李渊说，李世民曾答应自己能保全性命。李渊因此将王世充贬为平民，连同兄弟子侄一起流放蜀地。而夏王窦建德则被李渊处死，时年49岁。但没过多久，流放王世充的队伍还没出发，王世充便被仇人独孤修德所杀。至此，隋末乱世中曾割据一方的两大枭雄先后退场。而在唐朝讨灭窦建德、王世充的同时，公元621年正月，奉命出击萧铣的李靖经由赵郡王李孝恭向李渊献上了攻取萧铣史册，拉开了唐朝平定江南的大幕。
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